远程缺血后处理通过IL-33/ST2轴驱动边缘相关巨噬细胞的代谢重编程改善蛛网膜下腔出血后的认知功能障碍

背景：蛛网膜下腔出血（SAH）是一种具有高死亡率和致残率的严重脑血管疾病。尽管治疗进展降低了死亡率，但幸存者常遭受持续的认知功能障碍。边缘相关巨噬细胞（BAMs）在神经系统疾病中发挥重要的营养和免疫调节作用；然而，它们在SAH后的动态变化及其对认知结局的影响仍不清楚。远程缺血后处理（RIPostC）是一种新兴的神经保护方法，但其在SAH中的机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨BAMs在SAH后认知功能障碍中的作用，并探讨RIPostC干预的效果及其潜在机制。方法：建立小鼠SAH模型，并结合多组学分析，系统评估SAH亚急性期BAMs的时空变化及其与认知功能障碍的关系。评估RIPostC对BAMs丰度、免疫调节功能和认知结局的影响。进一步使用嵌合骨髓（BM）小鼠检查分子机制。结果：在SAH后的亚急性期，BAMs丰度降低，并与髓鞘损伤和认知障碍的严重程度相关。RIPostC治疗显著增加BAMs丰度，促进髓鞘再生，并改善认知功能。机制上，RIPostC通过IL-33/ST2轴诱导BAMs的氨基酸代谢重编程，从而增加少突胶质前体细胞（OPCs）的增殖、迁移和髓鞘形成。这些有益效应在WT/ST2 KO嵌合小鼠中显著减弱。结论：本研究证明了BAMs在SAH后认知功能障碍中的关键参与，并表明RIPostC通过IL-33/ST2轴调节BAMs从而改善认知缺陷。这些发现为SAH的病理生理学提供了新见解，支持针对BAMs和IL-33/ST2轴的靶向干预，并为RIPostC作为SAH安全无创治疗策略的临床转化提供了重要证据。