通过联合使用苯乙肼和嗜黏蛋白阿克曼菌调节肠道微生物代谢物5-HIAA增强非小细胞肺癌的免疫治疗效果

背景：提高抗程序性死亡1（PD-1）单克隆抗体（mAb）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效仍然是癌症免疫治疗的主要挑战。肠道微生物代谢物可以影响免疫治疗的效果。方法：使用ELISA比较NSCLC患者血清5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）水平。构建人源化小鼠观察5-HIAA对免疫治疗的影响。使用RNA-seq和流式细胞术分析5-HIAA对肿瘤浸润淋巴细胞的影响。分析了苯乙肼（Phe）和嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK）对5-HIAA合成、抗肿瘤免疫和免疫治疗疗效的影响。最后，观察了Phe联合AKK对抗PD-1 mAb的协同作用。结果：我们发现，由肠道微生物群调节的5-HIAA在免疫治疗无应答者的血清中浓度升高。补充5-HIAA抑制了抗PD-1 mAb的疗效和CD8+ T细胞的肿瘤浸润。使用单胺氧化酶抑制剂（MAO-I）Phe抑制了5-HIAA的合成，从而提高了抗PD-1 mAb的疗效。此外，补充AKK也能降低血清中的5-HIAA。最后，Phe和AKK的组合最大限度地抑制了5-HIAA的合成，并提高了免疫治疗的疗效。结论：我们的研究表明，肠道微生物组成的改变导致5-HIAA合成增加，可能对CD8+ T细胞功能和免疫治疗的成功产生负面影响。Phe和AKK补充剂的组合具有优化免疫治疗疗效的潜力。