早期干预抗Aβ免疫治疗减弱小胶质细胞活化而不在残余斑块处诱导耗竭

抗淀粉样β肽（Aβ）免疫治疗旨在减少淀粉样斑块病理并减缓阿尔茨海默病进展过程中的认知衰退。临床试验中抗Aβ抗体已被证明可有效清除淀粉样蛋白，其认知终点的影响与淀粉样蛋白去除程度相关。然而，治疗伴随不良副作用，如水肿和出血，这可能与诱导的免疫反应有关。为了改善这些分子的安全性，必须了解抗Aβ抗体治疗对免疫细胞功能的影响。在此，我们研究了长期慢性抗Aβ治疗对APP-SAA三重敲入小鼠模型中淀粉样斑块病理和小胶质细胞反应的影响，采用早期淀粉样变过程中的干预方案。长期抗Aβ治疗导致淀粉样斑块病理的稳健且剂量依赖性降低，其中减少弥漫性斑块沉积的效率高于致密核心斑块。CSF蛋白质组分析表明神经退行性标志物（包括Tau和α-突触核蛋白）以及免疫细胞相关蛋白减少。批量RNA-seq显示疾病相关小胶质细胞（DAM）和糖酵解基因表达的剂量依赖性减弱，这与葡萄糖摄取和TREM2蛋白水平的平行下降一致，TREM2是参与小胶质细胞DAM激活的主要免疫受体。相比之下，残余斑块周围的DAM激活仍然很高，与治疗剂量无关。此外，残余斑块周围的小胶质细胞表现出剂量依赖性增加的小胶质细胞聚集和抗原呈递及免疫信号蛋白的选择性增加。这些发现表明，早期抗淀粉样免疫治疗的慢性干预导致斑块形成的剂量依赖性减少，这与全脑小胶质细胞DAM激活和神经退行性变的降低相关。残余斑块处的小胶质细胞仍表现出DAM和抗原呈递表型的组合，表明持续的治疗反应。