重复性轻度创伤性脑损伤后大脑中IL-33的降低通过抑制小胶质细胞吞噬作用导致认知障碍

背景：重复性轻度创伤性脑损伤（rmTBI）是神经退行性疾病的重要危险因素，其特征是病理性蛋白沉积和持续性神经炎症。研究观察到rmTBI患者外周血中白细胞介素-33（IL-33）水平升高，提示IL-33可能参与调节rmTBI的病理发展。本研究旨在阐明IL-33在rmTBI后神经病理进展中的作用和机制，并探讨其作为改善神经预后的治疗靶点的潜力。方法：研究采用野生型（WT）和IL-33基因敲除小鼠建立rmTBI小鼠模型，通过Y迷宫和Barnes迷宫测试评估认知功能。通过免疫荧光共定位研究了小鼠脑中表达IL-33及其受体致瘤性抑制2（ST2）的主要细胞类型。作为ST2表达的主要神经细胞，小胶质细胞在体外使用BV2细胞系进行研究。测量脂滴（LDs）积累和淀粉样蛋白-β（Aβ）吞噬作用的影响，以阐明IL-33对BV2细胞吞噬作用的影响。此外，通过流式细胞术评估HT22神经元凋亡。最后，评估了小鼠鼻内给予IL-33的认知效果。结果：IL-33KO小鼠在rmTBI后表现出明显的认知障碍。在小鼠脑中，星形胶质细胞被确定为IL-33分泌的主要来源，而小胶质细胞主要表达ST2。转录组测序显示IL-33显著影响吞噬功能。IL-33减轻了BV2细胞中的LDs积累，并在体外增强了Aβ吞噬作用。此外，激活IL-33/ST2信号传导的BV2细胞培养基减少了HT22神经元凋亡和轴突损伤。此外，鼻内给予IL-33可有效减轻rmTBI小鼠的神经退行性变和认知结果。结论：rmTBI后IL-33/ST2轴功能障碍通过损害小胶质细胞吞噬能力和促进神经元损伤导致认知功能障碍。IL-33可能是减轻rmTBI后神经退行性变的有前景的治疗靶点。