HLA基因座杂合性调节特发性炎性肌病的遗传风险

目的：特发性炎症性肌病（IIMs）是一种罕见的自身免疫性疾病。遗传关联研究已强调人类白细胞抗原（HLA）多态性在IIM中的作用。本研究旨在表征HLA等位基因对IIM风险的非加性效应（显性和交互作用）。方法：本研究共纳入3206例IIM患者及11697例欧洲血统对照。使用多血统HLA参考面板进行HLA等位基因推算。通过逻辑回归分析评估HLA等位基因的非加性效应。进一步开展临床亚组分析、表型方差解释度计算及逐步条件分析以深入表征这些效应。结果：我们在5个HLA基因中发现了显著的非加性效应，特别是在祖先单倍型8.1（8.1 AH）的核心等位基因中，包括HLA-B*08:01（P = 3.93 × 10⁻¹³）、HLA-C*07:01（P = 3.14 × 10⁻⁸）、HLA-DQA1*05:01（P = 3.03 × 10⁻⁹）、HLA-DQB1*02:01（P = 3.53 × 10⁻²³）和HLA-DRB1*03:01（P = 8.47 × 10⁻²¹）。在IIM中观察到杂合子与纯合子之间的显著风险差异，例如HLA-DRB1*03:01（纯合子比值比[OR]为2.17；杂合子OR为3.13）。在交互作用模型中，HLA-DQA1和HLA-DRB1显示出特定的显著等位基因交互作用。非加性效应模型解释的表型方差比例高于仅含加性效应的模型。条件分析表明HLA-DRB1*03:01在8.1 AH中及HLA-DRB1的氨基酸残基Arg-74具有独立的非加性效应。结论：本研究揭示了IIM的HLA区域内显著的非加性效应。包含非加性效应的遗传风险模型可提供更准确的个体风险评估。这些发现凸显了HLA杂合性在IIM发病中的复杂作用，支持进一步开展具有临床相关性的HLA非加性效应研究。