AMPK-SENP1-Sirt3信号缺陷损害帕金森病模型中的线粒体复合物I功能

背景：流行病学研究揭示，接触如1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）等农药的个体患帕金森病（PD）的风险增加。MPTP常被用于研究模型中诱导PD样症状，通过破坏线粒体复合物I（CI）功能并导致黑质纹状体区域多巴胺能神经元丢失。然而，MPTP损害线粒体CI功能的通路仍待阐明。本研究旨在确定MPTP调节CI功能的分子机制，并明确受MPTP影响的线粒体CI的具体亚基。方法：对野生型Sirt3或Sirt3 K223R去SUMO化突变的雄性小鼠腹腔注射MPTP或生理盐水。体外实验使用SH-SY5Y细胞系，伴有或不伴有Sirt3去SUMO化突变。评估运动表现、线粒体功能和蛋白质乙酰化。结果：MPTP暴露，无论是在体外还是体内，均破坏了AMPK–SENP1–Sirt3轴，导致线粒体功能受损。具体而言，MPTP抑制AMPK的激活，阻碍SENP1进入线粒体。线粒体SENP1的缺乏导致Sirt3 SUMO化水平升高，抑制其去乙酰化酶活性。这导致CI亚基NDUFS3和NDUFA5的乙酰化显著增加，从而导致CI活性降低和线粒体功能抑制，最终导致多巴胺能神经元死亡。在该通路中，Sirt3的持续去SUMO化突变（小鼠K223R，人类K288R）减轻了MPTP对线粒体失调的影响，以及多巴胺能神经元死亡和行为缺陷。结论：紊乱的AMPK-SENP1-Sirt3通路在MPTP诱导的CI功能障碍和PD样表型中起关键作用，为PD发病机制提供了有价值的见解。