AMPK-SENP1-Sirt3信号通路缺陷损害帕金森病模型中线粒体复合物I功能

背景：流行病学研究显示，暴露于1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）等杀虫剂的个体患帕金森病（PD）的风险增加。MPTP常被用于研究模型中诱导PD样症状，其机制是通过破坏线粒体复合物I（CI）功能并导致黑质纹状体区域多巴胺能神经元丢失。然而，MPTP损害线粒体CI功能的具体途径尚待阐明。本研究旨在揭示MPTP调控CI功能的分子机制，并明确受MPTP影响的线粒体CI特异性亚基。方法：对野生型Sirt3或携带Sirt3 K223R去SUMO化突变的雄性小鼠腹腔注射MPTP或生理盐水。体外实验采用SH-SY5Y细胞系，设置有无Sirt3去SUMO化突变的对照。评估运动能力、线粒体功能及蛋白质乙酰化水平。结果：体内外实验均表明，MPTP暴露会破坏AMPK-SENP1-Sirt3轴，导致线粒体功能受损。具体而言，MPTP抑制AMPK活化，阻碍SENP1进入线粒体。线粒体内SENP1的缺失导致SUMO化Sirt3水平升高，进而抑制其去乙酰化酶活性。这引起CI亚基NDUFS3和NDUFA5的乙酰化显著增加，导致CI活性降低、线粒体功能受抑，最终引发多巴胺能神经元死亡。在该通路中，Sirt3的持续去SUMO化突变（小鼠K223R，人类K288R）可减轻MPTP对线粒体失调、多巴胺能神经元死亡及行为缺陷的影响。结论：紊乱的AMPK-SENP1-Sirt3通路在MPTP诱导的CI功能障碍及PD样表型中起关键作用，这为PD发病机制提供了重要见解。