靶向Annexin A2重新激活肿瘤相关抗原呈递并缓解肝癌免疫耐受

背景：肿瘤细胞通过操纵肿瘤相关抗原的呈递来逃避免疫监视，但其分子机制尚不明确，且缺乏干预手段。 方法：采用CRISPR-Cas9敲除Annexin A2，或使用小分子苦参碱、PY60及六肽进行阻断。实验采用化学和遗传诱导的原发性肝癌模型以及原位移植肝肿瘤模型。通过单细胞测序分析肿瘤免疫微环境。利用免疫共沉淀结合液相色谱-串联质谱技术鉴定Annexin A2互作蛋白及肿瘤相关抗原。通过肿瘤细胞与CD8+ T细胞共培养评估肿瘤细胞杀伤效果。 结果：靶向Annexin A2能有效抑制肝癌进展。抑制Annexin A2可改善肿瘤组织中的免疫抑制微环境，增加并激活CD8+ T细胞。机制上，靶向Annexin A2抑制了其与HSP90的结合，恢复了HSP90介导的肿瘤相关抗原呈递，并改变了主要组织相容性复合体I呈递的短肽，从而增强了CD8+ T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。有趣的是，Annexin A2在肝癌组织中表达升高，且高表达患者的总生存期显著缩短。然而，Annexin A2与肝癌中免疫细胞浸润呈正相关，提示肿瘤细胞利用Annexin A2进行免疫逃逸并导致免疫治疗耐药。因此，我们进一步证实，阻断Annexin A2在体内外均能增强抗程序性细胞死亡蛋白-1的治疗效果。 结论：综上所述，本研究揭示了Annexin A2在肿瘤相关抗原呈递和免疫逃逸中的作用，其可能成为癌症免疫治疗中的一个可行靶点。