YAP作为逆转曲妥珠单抗耐药的治疗靶点

背景：HER2阳性癌症中的曲妥珠单抗耐药仍是一个重大的临床挑战，治疗选择有限。尽管Yes相关蛋白（YAP）通路的促肿瘤作用已得到广泛证实，但它在曲妥珠单抗耐药中的作用仍不清楚。方法：我们从HER2阳性胃癌和胆道癌细胞系中建立了四种曲妥珠单抗耐药（HR）细胞系（NCI-N87HR、SNU216HR、SNU2670HR和SNU2773HR）。使用磷酸化受体酪氨酸激酶（Phospho-RTK）阵列、批量RNA测序和免疫荧光评估YAP通路的激活情况。通过MTT实验、细胞周期分析、迁移实验、RT-qPCR、ELISA以及SNU-2773和SNU2773HR细胞的异种移植模型评估靶向YAP的抗肿瘤效果。通过将人外周血单个核细胞（PBMCs）与癌细胞共培养，随后进行免疫标志物的流式细胞术分析，研究了YAP的免疫调节作用。结果：在HR细胞中观察到YAP/TAZ通路的上调和激活，表现为ROR2水平升高和YAP的核转位。这种激活由YAP/TEAD依赖的Wnt5a表达驱动，表明存在一种放大YAP活性的正反馈机制。在接受HER2靶向治疗后疾病进展的患者肿瘤组织中，观察到YAP和TEAD水平升高。靶向YAP破坏了其致癌效应，恢复了对曲妥珠单抗的敏感性，并可能通过下调PD-L1和增强免疫原性细胞死亡，增加了PBMCs中CD4+和CD8+ T细胞的活化。维替泊芬（一种YAP-TEAD抑制剂）在携带HR肿瘤的小鼠模型中有效减少了肿瘤生长并增加了细胞凋亡。结论：靶向ROR2-YAP/TEAD轴为克服HER2阳性癌症中的曲妥珠单抗耐药提供了一种有前景的治疗方法，为提高治疗效果和改善临床预后提供了潜在策略。