Olink蛋白组学助力斯坦福团队揭秘脑与免疫系统是健康长寿的关键

衰老是导致器官功能障碍，慢性疾病及死亡的根源。目前人类对衰老分子机制的认知仍然有限。研究表明，人体器官存在差异化的衰老速率。既往的衰老评估模型及传统临床指标（如表观遗传时钟、DNA甲基化检测）存在显著局限性：它们仅能反映机体的整体衰老状态，却无法精准捕捉不同器官间衰老速率的差异——例如，一个人的心脏可能比实际年龄衰老10岁，而肝脏却比实际年龄年轻5岁，这种器官特异性衰老的异质性长期被忽视。

更关键的是，传统方法难以阐明器官衰老与具体疾病之间的关联逻辑，也无法明确多个器官衰老如何协同作用并最终影响死亡风险。在抗衰老干预领域，这一困境更为突出：既缺乏能够量化器官衰老程度的有效工具，也缺少可转化为临床应用的分子标志物，导致难以精准关联器官功能状态、疾病发生风险与长寿潜力。

以Olink为代表的血浆蛋白质组学技术凭借两大核心优势，为破解这一系列难题提供了突破口：其一，血液样本具有临床极易获取的特性，大幅降低了检测门槛；其二，随着技术的迭代升级，检测精度与覆盖范围不断提升。这些进步使其成为深入解析器官健康状态、精准评估器官特异性生物学年龄的理想手段。

斯坦福大学研究团队在国际期刊Nature medicine（IF=50）发表了一项重磅研究：Plasma proteomics links brain and immune system aging with health span and longevity。该研究通过使用高通量高灵敏的Olink PEA技术对英国生物样本库(UK Biobank)近45,000人血浆中的3,000多个蛋白质进行研究，构建了覆盖人体11个主要器官的生物年龄预测模型。

研究发现：大脑与免疫系统的生物学年龄相对年轻化，是维持健康长寿的核心决定因素。这项通过大规模血浆蛋白质组学分析取得的重要成果，不仅为解析器官衰老的异质性机制提供了新视角，更为实现精准化抗衰老干预策略奠定了科学基础。

研究设计

该研究基于英国生物样本库大规模人群队列，通过系统性血浆蛋白组学分析，构建了器官衰老模型，核心设计如下：

 

研究样本与数据

• 核心队列：英国生物样本库（UK Biobank）的 44,498 名参与者（年龄 40-70 岁），血浆样本通过Olink Explore 3072平台检测了2,916 种蛋白质（数据来自 UKB-PPP 项目，含随机样本与疾病富集样本）。

• 验证队列：纵向验证（1,176人，1-15年随访，Olink 1,536平台检测了1,459 种蛋白）；跨平台验证（斯坦福 601人）；影像学验证（45,574人MRI脑体积数据）。

 

核心技术路线

基于GTEx组织RNA数据库，筛选器官特异性蛋白，共鉴定了11个器官（包括脑、心脏、免疫系统等）的富集蛋白集；使用LASSO回归（五折交叉验证优化参数）构建了11个器官特异性模型（基于器官富集蛋白），1个整体模型（非器官特异性蛋白）和1个传统模型（全部蛋白质）；11个中心的23,140个样本做训练集，剩余11个中心的21,358样本做测试集；计算年龄差：年龄差=预测年龄-实际年龄，z标准化后用于跨器官比较。

英国生物样本库（UKB）基于血浆蛋白的器官年龄预测

 

验证与拓展分析

为确保研究结果的可靠性，团队进行了多项验证：

• 纵向稳定性验证：对1,176人进行1-15年随访，发现器官年龄差在9年内保持中等至强相关性（平均r=0.6）；
  

• 跨平台验证：对比不同平台（斯坦福队列，n=1,636），关键器官模型如心脏（r=0.82）、肾脏（r=0.81）表现出高度一致性；
  

• 影像学验证：与45,574人的MRI脑体积数据进行对比分析。

亮点结果

研究发现，大脑和免疫系统的年轻态是长寿的关键。数据分析显示：

• 多器官衰老会累加死亡风险：2-4个衰老器官HR=2.3，5-7个HR=4.5，8个以上HR高达8.3

• 单器官年轻化中，只有大脑年轻（HR=0.60）和免疫系统年轻（HR=0.58）能显著降低死亡率

• 大脑和免疫系统双年轻的人群死亡率最低（HR=0.44），相比正常衰老人群，17年随访期间死亡率降低56%

器官衰老程度的增加会逐渐提高死亡风险，而大脑和免疫系统的年轻状态则与长寿有关

这一发现，为"脑-免疫轴调控全身衰老"理论提供了强有力的流行病学证据。研究表明，大脑可能通过神经内分泌系统调控免疫功能，而免疫系统又通过炎症反应影响大脑健康，形成双向调控网络。

深入分析发现，脑衰老相关蛋白主要来源于少突胶质细胞系，与神经周网（perineuronal nets）的维持密切相关。其中：

• 神经丝轻链（NEFL）：反映轴突损伤，是脑衰老模型中最具权重的蛋白

• 髓鞘少突胶质细胞蛋白（MOG）：髓鞘外表面成分，随年龄增加而升高

• 胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：反应性星形胶质细胞标志物，随年龄增加

• 短蛋白聚糖（BCAN）：细胞外基质成分，随年龄减少

这些发现表明，白质退化与神经周网破坏可能是脑衰老的核心机制，为神经退行性疾病的防治提供了新靶点。

• 加速衰老的因素：吸烟、饮酒、加工肉类摄入、失眠等

• 延缓衰老的因素：剧烈运动、多脂鱼类摄入、禽肉摄入、高等教育等

• 潜在有益的药物/补充剂：结合雌激素（改善绝经后女性免疫/肝脏衰老）、布洛芬、葡萄糖胺、鱼肝油、多种维生素和维生素C等

特别值得注意的是，雌激素治疗与免疫系统（HR=0.58）、肝脏和动脉的年轻化显著相关，为绝经后女性的抗衰老干预提供了新思路。

这项研究为我们揭开了衰老之谜的重要一角，证实了大脑和免疫系统在健康长寿中的核心地位。随着科学技术的进步，人类或许很快就能通过简单的血液检测，全面了解自己的器官衰老状态，并采取针对性措施延缓衰老进程。

该研究不仅具有重大科学意义，也为普通人追求健康长寿提供了实证指导：保护好大脑和免疫系统，可能就是延长健康寿命的关键所在。在抗衰老的道路上，我们正从经验走向科学，从模糊走向精准，而这或许正是迈向"健康中国"的重要一步。

1. Oh, H.SH., Le Guen, Y., Rappoport, N. et al. Plasma proteomics links brain and immune system aging with healthspan and longevity. Nat Med 31, 2703–2711 (2025).