- 移动端
深圳泽医原代细胞生物技术有限公司
2 年
手机商铺
- NaN
- 0.9000000000000004
- 0.9000000000000004
- 1.9000000000000004
- 0.9000000000000004
推荐产品
公司新闻/正文
组织驻留记忆样NK细胞的研究进展
296 人阅读发布时间：2025-08-29 14:23
组织驻留记忆样NK细胞（Tissue-resident memory-like NK cells，简称trNK细胞）是一类具有独特生物学特性和功能的自然杀伤（NK）细胞亚群。传统的NK细胞是固有免疫系统的重要组成部分，能够识别并杀伤被病毒感染的细胞和肿瘤细胞，无需预先致敏。而组织驻留记忆样NK细胞不仅保留了NK细胞的杀伤功能，还具有组织驻留和记忆的特点。
01、NK细胞的记忆样反应
免疫记忆是免疫系统的重要特性之一，是指免疫系统在初次接触病原体后形成的长期记忆，使得免疫系统能够在面对同一种或类似的病原体时，产生更快、更强大的免疫应答。免疫记忆主要由记忆T细胞和记忆B细胞两种类型的细胞介导。尽管缺乏T细胞和B细胞的高度多样化抗原受体，但记忆NK 细胞群现已在肝、肺和唾液腺等多种组织中被报道。
不同的组织微环境能够重塑NK细胞的功能和表型特征，从而有助于形成NK细胞的多样性。最近的一项研究证实了肝脏组织驻留NK（tr-NK）细胞在营养转运蛋白的表达方面与常规NK（Conventional Natural Killer cells，cNK）不同，从而为tr-NK细胞如何适应不同的组织微环境提供了证据。这种差异在肿瘤微环境中尤为明显，因为肿瘤微环境中存在多种降低NK细胞活性的因素。NK细胞的表型可塑性使其能够在癌症缓解期患者中恢复其功能状态。NK 细胞受其微环境的影响，而当其暴露于细胞因子、半抗原和病原体等特定条件时，记忆样 NK 细胞的发育则进一步证实了这一点。研究表明，人类巨细胞病毒 (HCMV) 感染可以重塑NK生物学，从而扩增和产生表达激活受体CD94/NKG2C的NK 细胞亚群，其中存在适应性或记忆样NK细胞。与cNK细胞相比，这些记忆样NK细胞可以产生更高水平的IFN-γ，并且可以在感染消退后持续存在很长时间。HCMV感染可以通过表观遗传机制重塑NK细胞的IFNG 基因座，从而增加IFN-γ的可及性和转录。在小鼠中，小鼠巨细胞病毒（MCMV）感染后，Ly49H+ NK细胞的克隆扩增以亲和力依赖的方式发生，且形成一个长寿、自我更新的群体，在再次遭遇MCMV时表现出增强的效应功能和保护性免疫。记忆性Ly49H+ NK细胞对异源感染诱导的促炎细胞因子的反应性较低，记忆应答具有抗原特异性。记忆样NK细胞群除了能在遭遇病原体二次刺激产生强大免疫功能保护宿主外，是否还有其他作用仍需我们进一步研究。
02、组织驻留记忆样NK细胞的募集和形成
根据Schuster IS, Sng XYX等人的研究，通过MCMV感染模型发现，在MCMV感染期间，唾液腺中NK细胞的频率和数量都有显著增加。通过过继转移实验表明，感染期间唾液腺中的NK细胞是由循环NK细胞被招募到唾液腺中，形成一种可调节该组织免疫反应的细胞群体，并且在慢性感染消退后很长时间内保留在唾液腺中，形成一种长期存在的组织驻留记忆NK细胞。NK 细胞向唾液腺的募集由 IFN-γ 信号介导，并以 CX3CR1 依赖的方式发生。转录和表型分析证实，感染后保留在唾液腺中的NK细胞获得了组织驻留和适应样特征，并形成了在naïve小鼠唾液腺中未检测到的群体。这些发现表明，在MCMV感染下循环NK细胞可以被招募到非淋巴组织中，在那里它们形成一个长寿的记忆样群体。
CD69是一种免疫细胞表面分子，属于C型细胞粘附分子家族，也是与淋巴细胞活化有关的蛋白质。CD69是最常表达的组织残留标记之一，为了维持NK细胞的组织滞留，CD69抑制鞘氨醇-1-磷酸受体1 (S1P1)对其配体鞘氨醇-1-磷酸(S1P)梯度的响应。血液中的 S1P 梯度最高，它通过受体-配体结合促进淋巴细胞从组织流出进入循环系统。CD69可以通过下调鞘氨醇-1-磷酸受体1(S1PR1)蛋白的表达，并与S1PR1的跨膜结构域相互作用来抵消该途径，促进其内化和降解。CD103 的主要功能是与 E-钙粘蛋白（一种细胞间连接蛋白）结合，并将细胞束缚于上皮。此外，还有组织运输和粘附标记物，如 α4b7、CXCR6 和 CXCR3，它们对于招募和/或将细胞保留到特定组织中都至关重要。
组织驻留NK细胞在抗病毒和抗肿瘤中发挥重要作用，因其在组织中的分布，能够迅速响应病毒感染或肿瘤侵犯，成为第一道防线。根据组织的不同，组织驻留NK细胞可以表现出适应性或训练样的特征，这增强了它们对病毒感染或刺激的反应。
03、影响组织驻留记忆样NK细胞的形成因素
组织驻留记忆样NK细胞的形成是一个受多种因素精细调控的复杂过程，涉及细胞与组织微环境之间的相互作用、细胞内信号通路的激活以及特定基因的表达调控等多个方面。
01、组织微环境的影响
组织中存在的多种细胞因子对组织驻留记忆样NK细胞的形成至关重要。例如，转化生长因子-β（TGF-β）在多个组织中都能促进NK细胞向组织驻留表型转变。TGF-β可以诱导NK细胞表达组织驻留相关的标志物，如CD69和CD103。在皮肤和肠道组织中，TGF-β的持续存在有助于NK细胞在局部组织的滞留和分化为组织驻留记忆样NK细胞。在组织微环境中，IL-15以跨膜形式或与IL-15受体α（IL-15Rα）结合的复合物形式存在，为NK细胞提供持续的刺激信号，促进其向组织驻留记忆样NK细胞分化。组织中的趋化因子可以引导循环中的NK细胞迁移到特定组织部位。例如，CC趋化因子配体21（CCL21）和CXC趋化因子配体12（CXCL12）等趋化因子在淋巴结、肠道等组织中表达，能够吸引表达相应趋化因子受体（如CCR7、CXCR4）的NK细胞向这些组织趋化。到达组织后，NK细胞通过表面的黏附分子与组织细胞或细胞外基质相互作用，实现组织驻留。如整合素家族的CD49a和CD103等，它们可以分别与胶原蛋白和E-钙黏蛋白结合，帮助NK细胞锚定在组织中。
02、细胞内信号通路的激活
TGF-β与其受体结合后，激活下游的Smad蛋白信号通路。Smad蛋白进入细胞核，调节一系列与组织驻留相关基因的表达，如促进CD69和CD103的表达，从而使NK细胞获得组织驻留的特性。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路在NK细胞的代谢和功能调控中发挥重要作用。适度激活mTOR信号通路可以促进NK细胞的增殖和活化，同时也与组织驻留记忆样NK细胞的形成有关。mTOR信号通路可以通过调节细胞的代谢状态，影响NK细胞在组织微环境中的存活和分化。
03、抗原刺激与免疫激活
当NK细胞遇到病原体感染的细胞或肿瘤细胞时，其表面的受体（如NKG2D、自然细胞毒性受体等）会识别相应的抗原配体，从而激活NK细胞。这种抗原刺激可以促使NK细胞发生一系列的生物学变化，包括上调组织驻留相关标志物的表达，使其更倾向于在局部组织中驻留。除了抗原识别信号外，NK细胞还需要共刺激信号来充分激活和分化。例如，NK细胞表面的2B4、CD2等共刺激分子与配体结合后，能够增强NK细胞的活化信号，促进其向组织驻留记忆样NK细胞的分化。
04、转录因子的调控
HOBIT和BLIMP-1这两个转录因子在组织驻留记忆样NK细胞的形成中起着关键作用。HOBIT和BLIMP-1可以协同调控NK细胞的基因表达谱，促进组织驻留相关基因的表达，同时抑制与循环相关的基因表达，从而促使NK细胞在组织中驻留并获得记忆样特性。Eomes是一种对NK细胞发育和功能维持重要的转录因子。在组织驻留记忆样NK细胞的形成过程中，Eomes的表达水平和活性也会发生变化，它可以调节NK细胞的细胞毒性和细胞因子分泌功能，影响其在组织中的免疫作用。
04、组织驻留记忆样NK细胞的临床应用
01、免疫治疗
组织驻留记忆样NK细胞有可能成为肿瘤免疫治疗和感染性疾病治疗的新靶点。通过过继性细胞治疗的方法，将体外扩增和激活的组织驻留记忆样NK细胞回输到患者体内，增强机体的免疫防御能力。了解组织驻留记忆样NK形成机制有助于设计联合治疗方案。可以在化疗的同时采取措施保护或促进组织驻留记忆样NK细胞的生成，增强机体的抗肿瘤免疫反应，提高联合治疗的效果。
02、疫苗研发
明确组织驻留记忆样NK细胞的形成机制和免疫应答特点，有助于设计更有效的疫苗。通过疫苗接种诱导机体产生组织驻留记忆样NK细胞，提高疫苗的保护效果，特别是对于一些容易在特定组织中感染的病原体。当病原体再次入侵时，这些细胞可以迅速做出反应，比传统的免疫应答更加快速和高效。
结论
组织驻留记忆样 NK细胞通过独特的组织驻留能力和记忆样功能，重新定义了NK细胞的生物学角色，在免疫系统中展现出非凡的潜力和价值。其在实体瘤治疗、慢性感染控制和炎症性疾病调控中展现巨大潜力，但在扩增、靶向递送及安全性评估等方面还存在一定的限制。随着单细胞技术、基因编辑和合成生物学技术的进步，组织驻留记忆样 NK细胞有望成为下一代免疫治疗的核心武器。
