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文献解读 | 离子鸡尾酒疗法通过协同调节心脏结构和电重构治疗心肌梗死
人阅读 发布时间：2023-12-19 11:19
前言：心肌梗死（MI）是导致人类死亡的重要原因，虽然药物治疗（如阿司匹林或利多卡因）可以改善心肌梗死后的血流量或缓解心律失常，但疗效有限。目前干细胞和基因疗法等生物疗法已出现，通过改善血管生成、心肌细胞生存、调节炎症反应和心脏电传导修复梗死心脏，但他们对电重构可能存在负面影响，甚至增加心律失常的风险。
前期研究表明，硅酸盐陶瓷基生物材料可以通过促进细胞间通讯，增强缝隙连接蛋白43（Cx43）的表达，抑制心肌细胞凋亡，促进Ca2+瞬变，有效修复心肌梗死后的心肌，改善心功能。锶（Sr）和铜（Cu）离子在增强血管生成和抑制心肌细胞凋亡方面具有独特作用。此外，Sr离子还能调节巨噬细胞的M2极化。然而，单离子处理在心肌梗死治疗中可能不够强。有报道称Sr和Cu可以延长动作电位并阻断Ca2+通透性阳离子通道（TRPM2），目前尚不清楚这些离子的影响，特别是这些离子的组合对心肌梗死后心肌电重构的影响。
近日，温州医科大学第一附属医院转化医学联合中心常江教授团队在《Exploration》发表了题目为：Ion cocktail therapy for myocardial infarction by synergistic regulation of both structural and electrical remodeling的相关研究论文。在这项研究中，第一次提出“离子鸡尾酒疗法”由硅酸盐、锶和铜离子和假设增强治疗效果可能获得特定的监管作用，特别是不同离子组合的协同调节作用，最终减弱受损心脏的结构和电重构。
前期研究表明，硅酸盐陶瓷基生物材料可以通过促进细胞间通讯，增强缝隙连接蛋白43（Cx43）的表达，抑制心肌细胞凋亡，促进Ca2+瞬变，有效修复心肌梗死后的心肌，改善心功能。锶（Sr）和铜（Cu）离子在增强血管生成和抑制心肌细胞凋亡方面具有独特作用。此外，Sr离子还能调节巨噬细胞的M2极化。然而，单离子处理在心肌梗死治疗中可能不够强。有报道称Sr和Cu可以延长动作电位并阻断Ca2+通透性阳离子通道（TRPM2），目前尚不清楚这些离子的影响，特别是这些离子的组合对心肌梗死后心肌电重构的影响。
近日，温州医科大学第一附属医院转化医学联合中心常江教授团队在《Exploration》发表了题目为：Ion cocktail therapy for myocardial infarction by synergistic regulation of both structural and electrical remodeling的相关研究论文。在这项研究中，第一次提出“离子鸡尾酒疗法”由硅酸盐、锶和铜离子和假设增强治疗效果可能获得特定的监管作用，特别是不同离子组合的协同调节作用，最终减弱受损心脏的结构和电重构。
文中采用荧光标测技术（optical mapping）检测不同模型组动作电位及钙瞬变信号，直观描绘出各组模型的心脏电生理指标变化。
“离子鸡尾酒疗法”的有效性通过使用在体大鼠和巴马迷你猪心肌梗死模型得到证明，减少心肌梗死后的心脏电和结构重构。通过体外实验评估不同离子组合的协同调节作用，与单个离子在不同的细胞（内皮细胞、巨噬细胞和心肌细胞）参与心肌修复的关键步骤包括促血管生成、抗炎症和抗凋亡，探索离子鸡尾酒疗法的可能机制。
离子鸡尾酒治疗心肌梗死示意图
实验结果：
1. 离子鸡尾酒降低了早后除极及迟后除极（EAD/DAD）的发生率，并减少了心肌梗死后心脏电生理的异质性
Figure 1.离子鸡尾酒法降低了心肌梗死后28天大鼠EAD/DAD的发生率和心脏电生理的异质性。
“离子鸡尾酒疗法”的有效性通过使用在体大鼠和巴马迷你猪心肌梗死模型得到证明，减少心肌梗死后的心脏电和结构重构。通过体外实验评估不同离子组合的协同调节作用，与单个离子在不同的细胞（内皮细胞、巨噬细胞和心肌细胞）参与心肌修复的关键步骤包括促血管生成、抗炎症和抗凋亡，探索离子鸡尾酒疗法的可能机制。
离子鸡尾酒治疗心肌梗死示意图
实验结果：
1. 离子鸡尾酒降低了早后除极及迟后除极（EAD/DAD）的发生率，并减少了心肌梗死后心脏电生理的异质性
Figure 1.离子鸡尾酒法降低了心肌梗死后28天大鼠EAD/DAD的发生率和心脏电生理的异质性。
通过静脉注射离子鸡尾酒在MI（结扎28天）大鼠模型进行光学标测（optical mapping），研究离子鸡尾酒对心脏电生理的影响。 通过分析每个心脏不同区域（心肌梗死心脏的正常面积(N)、梗死周围区域(P)和梗死面积(I)）动作电位发现，与MI组相比，梗死周围区域EAD/DAD的发病率（心律失常的前兆）急剧增加，而离子鸡尾酒治疗EAD/DAD发病率降低。 APD90或CaD90的离散度直接反映心肌梗死的严重程度，通过测量四分位数范围（IQR）仔细分析了APD90/CaD90的离散度。与假手术组相比，MI组的IQR显著增加，离子鸡尾酒处理后，APD90和CaD90的IQR显著降低，表明心脏电生理异质性降低。 此外，通过心脏梗死区和梗死周围或非梗死区（正常区）之间的APD90或CaD90的差值（DV）来表达心脏电生理均匀性的严重程度。与假手术组相比，MI组APD90或CaD90的DV显著升高。相比之下，经离子鸡尾酒处理后，APD90或CaD90的DV较心肌梗死和生理盐水组降低，表明心脏电生理均匀性恢复。
2. 离子鸡尾酒疗法降低了心肌梗死后大鼠心室颤动的发生率
Figure 2. 离子鸡尾酒疗法降低心肌梗死后28天大鼠心室颤动发生率。
Figure 3. 离子鸡尾酒改善心肌梗死后28天大鼠的心脏纤维化并促进血管生成。
2. 离子鸡尾酒疗法降低了心肌梗死后大鼠心室颤动的发生率
Figure 2. 离子鸡尾酒疗法降低心肌梗死后28天大鼠心室颤动发生率。
心室颤动（VF）是严重的心律失常，通过心电图、动作电位记录窦性心律、S1S1起搏刺激条件下心脏指标变化，提示心肌梗死后28天发生了严重的心室颤动。传导相位图显示心肌梗死心脏出现明显折返现象。此外，离子鸡尾酒干预后室颤的发生概率降低，证实了离子鸡尾酒具有一定抗心律失常的作用。
3. 离子鸡尾酒可改善心肌梗死后大鼠的心肌纤维化并促进血管生成
3. 离子鸡尾酒可改善心肌梗死后大鼠的心肌纤维化并促进血管生成
Figure 3. 离子鸡尾酒改善心肌梗死后28天大鼠的心脏纤维化并促进血管生成。
进一步组织学分析，验证离子鸡尾酒对心肌梗死大鼠的保护作用，并采用Masson染色确定瘢痕面积与心室之比。离子鸡尾酒治疗减少了心肌梗死心脏的纤维化。此外，通过对阿尔法平滑肌肌动蛋白（α-SMA，一种血管平滑肌细胞特异性标记物）和心脏肌钙蛋白T（cTnI，一种心脏特异性蛋白）进行免疫荧光染色，测定了离子鸡尾酒的促血管生成作用。
4. 离子鸡尾酒可减轻巴马迷你猪的心肌梗死，改善心脏功能
Figure4. 离子鸡尾酒法改善了巴马微型猪心肌梗死手术后28天的心肌功能，并减少瘢痕面积。
Figure 5. 离子鸡尾酒促进巴马迷你猪心肌梗死后28天的血管生成。
4. 离子鸡尾酒可减轻巴马迷你猪的心肌梗死，改善心脏功能
Figure4. 离子鸡尾酒法改善了巴马微型猪心肌梗死手术后28天的心肌功能，并减少瘢痕面积。
虽然大鼠研究很有价值，但由于啮齿类动物和人类之间的心血管解剖学和生理学明显不同，因此进一步研究了离子鸡尾酒在巴马迷你猪心肌梗死模型中对心脏的作用。结果显示，离子鸡尾酒能够改善梗死后左心室的收缩功能和跳动顺应性。此外，心肌梗死+生理盐水组和心肌梗死+鸡尾酒组的前间隔和左室前壁均有疤痕，但心肌梗死+鸡尾酒组的疤痕较小。心脏切片的定量形态学分析显示，离子鸡尾酒具有心脏修复功能。
Figure 5. 离子鸡尾酒促进巴马迷你猪心肌梗死后28天的血管生成。
接下来，通过对心脏组织切片进行免疫荧光染色，评估了离子鸡尾酒的促血管生成作用。离子鸡尾酒可以显著促进梗死周围和梗死区域的血管生成，从而减少梗死面积，最终恢复巴马迷你猪心肌梗死后的心功能。
6. 单离子对内皮细胞血管生成、巨噬细胞极化和心肌细胞凋亡的影响
5. 离子鸡尾酒治疗中硅酸盐、锶、铜离子的毒性、生物分布和代谢分析
离子鸡尾酒临床应用的关键问题是毒性问题。因此，对心肌梗死后28天的大鼠和巴马迷你猪的肝、脾、肺和肾进行了组织病理学分析。离子鸡尾酒处理对巴马迷你猪和大鼠的这些器官均没有造成明显的结构异常。6. 单离子对内皮细胞血管生成、巨噬细胞极化和心肌细胞凋亡的影响
Figure 6. 单离子（硅酸盐、Sr或Cu）对MCAEC血管生成、MBMM极化和NRCM凋亡的影响。
利用小鼠冠状动脉内皮细胞（MCAECs）、小鼠骨髓巨噬细胞（MBMMs）和新生大鼠心肌细胞（NRCMs）比较了个体（硅酸盐、Sr和Cu）离子对血管生成、免疫调节和心肌再生的生物学影响。
7. 离子鸡尾酒对MCAECs血管生成、MBMMs的M2极化和NRCMs细胞凋亡的协同作用
Figure 7.离子鸡尾酒具有增强的细胞调控能力，包括促进MCAECs的血管生成、MBMMs的M2极化和抑制NRCMs的凋亡。
在确定不同单离子的比活性后，最重要的问题是验证不同离子组合对MCAEC血管生成、MBMM极化对M2和NRCM凋亡的协同作用，这是离子鸡尾酒治疗有效性的关键。研究显示离子鸡尾酒能促进MCAECs的毛细管样管状形成，Sr离子和离子鸡尾酒都能调控AKT和HIF1α的蛋白表达，而不能调控基因转录。离子鸡尾酒可能通过调节AKT-HIF1α-VEGF信号通路促进MCAECs的血管生成。
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