近日，T细胞免疫治疗领域的Atara Biotherapeutics, Inc.宣布FDA批准了其同种异体CAR-T疗法ATA3219治疗狼疮性肾炎的IND申请，成为全球自免适应症获批临床的通用型CAR-T疗法，标志着在自身免疫性疾病领域，细胞疗法再次打开了提高产品可及性的大门。

ATA3219是Atara利用其新型同种异体EB病毒(EBV)T细胞平台开发出的变革性药物。与旨在灭活T细胞受体(TCR)功能以降低移植物抗宿主病风险的基因编辑方法不同，Atara 的同种异体平台可维持天然 EBV TCR 的表达，从而促进体内功能持久性，同时也表现出固有的低同种异体反应性由于它们能够识别特定的病毒抗原和部分HLA匹配。

ATA3219的设计涵盖多种经过临床验证的技术，包括一个修改过的CD3ζ信号结构域(1XX)，可优化扩增并减轻耗竭，在制造过程中富集分化程度较低的表型，从而实现稳健持久的扩增;并且，在不进行基因编辑的情况下保留内源性T细胞受体，增强关键T细胞的生存能力和疗效持久性。经过多重设计优化，ATA3219可能提供潜在的同类最佳配置，同时兼具通用型优势。

▲ATA3219设计图(图源官网)

这是ATA3219继非霍奇金淋巴瘤(NHL)后获得的第二个IND批件，也是Atara首次获得自身免疫性疾病适应症批件。预计在今年下半年可以获得ATA3219治疗NHL的初步临床数据，狼疮性肾炎的初步临床数据预计在2025年上半年获得。

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮的一种严重且最常见的并发症。系统性红斑狼疮仅在美国就有超过20万名患者患病，超过60%的成年患者会在病程中出现狼疮性肾炎，其中70%的LN患者无法靠标准免疫抑制疗法治疗。尽管治疗策略最近取得了进展，但使用现有疗法的反应率仍然很低，与难治性LN相关的长期发病和死亡风险很高。目前针对该适应症的细胞疗法也不多，其中Kyverna的CAR-T管线KYV-10和Cabaletta的CAR-T管线CABA-201处于1期，Lupus/Nkarta的CAR-NK管线NKX019仍处于IIT阶段。

“我们的同种异体T细胞平台治疗已有超过600名患者的广泛临床经验，我们很高兴能够对我们差异化同种异体CAR-T细胞方法在肿瘤学和自身免疫性疾病领域的潜力进行临床评估。我们迫不及待地想要解决狼疮性肾炎方面未满足的重大需求。”Atara 总裁兼首席执行官Pascal Touchon说道：“我们期待为患有严重自身免疫性疾病的患者带来潜在治愈性现成细胞疗法的希望和可及性，从而有可能减轻自体CAR T疗法的负担，例如昂贵的基础设施和治疗延误。”

早期IIT研究显示，接受自体CD19 CAR-T的患者中，有100%的LN患者(8/8)快速获得了无需额外用药的持久缓解。通过重置免疫系统，消除致病性B细胞，恢复健康B细胞及免疫功能，使患者的免疫系统再次正常发挥作用，改善临床症状。该试验完成了ATA3219的概念性验证，支持使用分化和同种异体的方法进一步发展用于治疗LN的CAR-T产品。IND提交的数据材料中，ATA3219与对照组相比介导了强大的CD19特异性B细胞清除。

▲ Atara对CAR-T的未来展望(图源官网)

ATA3219即将开展一项一期、多中心、开放标签、单组、剂量递增研究将评估其在LN受试者中的安全性和初步疗效。受试者在接受清淋后，接受剂量为(40、80或160)×106个CAR-T细胞，一次性输注后，进行安全性和有效性的跟踪。每个剂量水平设计招募3-6名患者，预计第一名受试者将于2024年下半年入组。

Atara首席医疗官Rajani Dinavahi表示：“现有的狼疮性肾炎治疗药物反应欠佳，并且由于需要持续给药、治疗成功率不高、对受损组织的可及性有限，导致B细胞不完全耗尽，因此存在局限性。而CAR-T细胞可以渗透到靶组织深处，介导B细胞耗竭并产生持久的反应。基于现有的自体CD19 CAR-T产品在狼疮性肾炎方面令人鼓舞的学术数据，ATA3219作为一种现成的疗法，可以显着减少患者和医生的限制，例如白细胞去除术和漫长的等待时间，能改善产品可及性，造福更多患者”。

在自免领域，国内外细胞疗法呈现出多点开花、齐头并进的态势。而新一代通用型CAR-T产品解决了CAR-T治疗行业的痛点和难点，实现了疗效、安全性与临床可及性的全面提升，具有非常显著的产业化优势，且其优异的临床安全性、治疗效果和极低的生产成本能够让更多肿瘤患者充分享受到CAR-T治疗这一高科技带来的红利。未来，全球企业将加速推动UCAR-T在自身免疫性疾病和实体肿瘤治疗中的临床转化与应用，为广大患者带来更优的治疗选择。

▲全球自免细胞疗法管线

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