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国自然热点 | Tissue Cytometry助力巨噬细胞研究

浙江大学徐骁教授、浙大一附院卫强副教授等团队在Cellular and Molecular Biology发表题为“Downregulation of N4-acetylcytidine modification in myeloid cells attenuates immunotherapy and exacerbates hepatocellular carcinoma progression”的文章。通过检测 HCC 免疫治疗期间各种免疫细胞亚群中 ac4C 水平的变化，验证了ac4C修饰在HCC免疫治疗中的重要作用。

近日，苏州大学药学院章良课题组在Cancer Letters发表题为“The deubiquitinase USP2a promotes tumor immunosuppression by stabilizing immune checkpoint B7–H4 in lung adenocarcinoma harboring EGFR-activating mutants”的文章，研究了去泛素化酶 USP2a 在肺腺癌中的作用，特别是其如何通过稳定免疫检查点 B7-H4 来促进肿瘤免疫抑制，提供了一个潜在的肿瘤治疗靶点。

山东大学马春红教授、梁晓红教授、刘新泳教授以及山东大学齐鲁医院韩博教授作为共同通讯作者在Journal of Hepatolog发表题为“Increased Siglec-9/Siglec-9L interaction in NK cells predicts poor HCC prognosis and can be a targetable checkpoint for immunotherapy”的研究论文。研究发现了一种针对 Siglec-9 的小分子抑制剂，可以增强 NK 细胞功能，揭示了一种新的肝癌免疫治疗策略，值得进一步的临床研究。

糖尿病是由于胰岛素分泌异常和/或功能受损引起的以高血糖为特征的代谢性疾病，长期代谢紊乱可引起多种严重并发症，是导致患者死亡的重要原因。β细胞质量和胰岛素分泌不足是2型糖尿病（T2D）发展的关键因素。

可变剪接（Alternative Splicing）是指从一个前体mRNA（pre-mRNA）通过不同的剪接方式（选择不同的剪接位点组合）产生不同的mRNA剪接异构体的过程。这一机制在真核生物中广泛存在，是调节基因表达和产生蛋白质组多样性的重要方式。

胆管癌 （CCA） 是第二常见的肝原发性恶性肿瘤，其金标准治疗是手术。不幸的是，由于晚期诊断和频繁的主要血管浸润，CCA 很少适合根治性切除。大血管浸润历来被认为是切除术的禁忌证，但在对胆管癌的非手术治疗方案研究中，少有涉及针对胆管癌血管侵袭靶点的机制性研究。其难点在于胆管癌具有高度的生物学异质性，肿瘤微环境复杂，缺乏有效可靠的评估手段。

胰腺导管腺癌（PDAC）是导致与癌症相关的死亡的主要因素，仅有10%的患者在诊断后的五年内存活。在不到20%的患者中，原发性手术切除是可行的，而大多数患者表现为晚期、不可切除的疾病。PDAC肿瘤微环境呈现出复杂的异质性，其中中性粒细胞成为先天免疫细胞群体中的主要成分。

中山大学附属第一医院林颖教授团队近期在AACR发表题为“A subpopulation of luminal progenitors secretes pleiotrophin to promote angiogenesis and metastasis in inflammatory breast cancer”的文章。

激素受体阳性乳腺癌（HR+ BC）被认为对化疗相对不敏感，由于化疗一直是HR+ BC的主要新辅助治疗方法，化疗耐药的未知机制以及化疗如何重塑免疫微环境需要通过高通量技术来探索。

首都医科大学基础医学院肇玉明副教授、宣武医院脑血管病研究所罗玉敏教授和中国科学院大学生命科学院陆忠兵教授合作在“Acta Pharmaceutica Sinica B”发表题为“DDAH1 promotes neurogenesis and neural repair in cerebral ischemia”的文章。 作者对脑卒中患者血液内DDAH1变化与患者脑损伤程度相关性及其可能参与的卒中脑损伤的内在保护作用进行了分子机制探讨。临床研究发现，作为应激性保护因子，DDAH1在缺血性脑卒中患者血清中表达量与损伤程度呈现正相关；动物研究进一步表明: 缺血性脑卒中发生后DDAH1可能通过低氧诱导因子-1α/乙酰胆碱转移酶（HIF-1α/ChAT）信号通路对受损的胆碱能神经进行再生性修复。显然，这一新发现有望为缺血性卒中治疗提供新分子靶点及新思路。

肝细胞癌(HCC)是一种侵袭性很强的肿瘤，术后复发率高。免疫检查点抑制剂(ICIs)由于其丰富的淋巴细胞浸润能力而成为治疗肝细胞癌(HCC)的一种很有潜力的治疗方法。然而，由于肿瘤微环境中存在多种免疫抑制因子，一些HCC患者对ICI治疗反应不佳。因此，迫切需要揭示HCC免疫治疗耐药的分子机制，并开发新的策略来提高ICI治疗的疗效。

扩散性胶质瘤，包括异柠檬酸脱氢酶（IDH）-野生型（wt）胶质母细胞瘤（GBM）和IDH突变型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，是成人中最常见的恶性脑肿瘤。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是扩散性胶质瘤中占主导地位的免疫浸润细胞。TAMs直接与恶性细胞互动，促进肿瘤进展，并作为免疫抑制微环境的建筑师。因此，TAMs已成为一个有吸引力的治疗靶点。

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肝细胞癌（简称“肝癌”）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在我国尤为高发，每年新发病例和死亡病例均占全球近一半。手术切除是目前肝癌治疗的首选方式，但70-80%的肝癌病人确诊时已发生肿瘤播散转失去了手术机会；即使手术切除，肝癌术后5年转移复发率高达60-70%。阿替利珠单抗（anti-PD-L1）联合贝伐珠单抗（anti-VEGFA）（“T+A”方案）在不可切除肝癌的治疗中显示出良好的疗效，但受益于该方案的患者数量仍然有限。因此，研究人员寻求新的治疗策略，以提高肝癌患者的生存率和生活质量。

肿瘤微环境（TME）在肿瘤的所有阶段中都起着关键作用，从早期发起到转移性疾病。由于对TME的广泛研究，越来越多的免疫疗法，特别是免疫检查点阻断（ICB），已经显著改变了抗癌治疗的格局。然而，由于肝脏是一个高度免疫耐受的器官，肝癌的免疫治疗受到阻碍。

肝癌是全球最常见的恶性肿瘤中癌症相关死亡的第二大原因，其由具有不同组织特征和不良预后的异质性恶性肿瘤组组成。肝细胞癌（HCC）是最主要的肝细胞肿瘤。据估计，原发性肝癌的发病率每年在60万至80万之间，占所有人类癌症的5.6%，其中HCC约占所有原发性肝癌的80%-90%。HCC的发病率很高，并且在全球范围内趋于增加。原发性肝癌的发生，发展和转移的基本机制仍然很大程度上未知。 肝脏内肿瘤细胞和周围的免疫细胞进行代谢重编程，导致酸性肿瘤微环境。然而，目前尚不清楚肿瘤细胞在肿瘤进展过程中如何适应这种酸性应激。

肝细胞癌（HCC）是世界上发病率和死亡率最高的肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位列第六位和第四位。转化生长因子-β（TGF-β）作为肿瘤免疫微环境中重要的免疫信号分子，可以和细胞表面的TGF-β受体相结合，激活信号通路，影响肿瘤微环境中肿瘤细胞和免疫细胞功能，在肿瘤的发生发展过程中扮演着重要的角色。在HCC的发生发展过程中，肿瘤微环境中肿瘤细胞与免疫细胞的互作影响肝癌免疫应答的分子机制仍不清楚。果糖-1，6-二磷酸醛缩酶B（ALDOB）作为糖酵解过程中的重要代谢酶，其表达随着肝癌的发生发展而逐渐降低，ALDOB表达下调可能引起肿瘤细胞代谢重构并促进肝癌。同时也有研究发现，GLUTI/ALDOB/G6PD轴也影响胰腺癌的化疗效果，然而，肝癌肿瘤细胞ALDOB的表达如何影响肿瘤免疫微环境及具体机制仍需进一步研究。

类器官是一种能够模拟特定组织结构和功能的三维细胞培养系统，具有广泛的生物医学应用价值。然而，传统的类器官培养缺乏与邻近组织的微环境相互作用，特别是免疫细胞的影响，这可能限制了类器官在机制研究方面的潜力。因此，将类器官与免疫细胞共培养是一种有效的方法，可以模拟类器官在体内的复杂情境，探索免疫细胞对类器官发育和功能的调节作用。

狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮（通常称为狼疮）的常见并发症。狼疮是一种自身免疫病，会导致免疫系统产生自身抗体蛋白质，这些蛋白质会攻击自身的组织和器官，包括肾脏。当狼疮自身抗体影响肾脏滤除废物的结构时，就会出现狼疮性肾炎。