- 移动端
上海诺佰佰生物科技有限公司
4 年
手机商铺
- NaN
- 0.5
- 0.5
- 2.5
- 2.5
推荐产品
技术资料/正文
N家干货 | 神经生长因子（NGF）的前世今生
857 人阅读发布时间：2025-07-17 15:29
1.背景介绍
近年来，神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）和神经营养因子基因家族的其他成员（神经营养素）的研究取得了重大进展。除了NGF外，神经营养因子还包括脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF）、神经营养素-3（Neurotrophin-3，NT-3）、神经营养因子-4（Neurotrophin-4，NT-4）和神经营养素-5（Neurotrophin-5，NT-5）。
靶组织不会过量产生上述因子，数量有限的神经营养因子在机体发育过程中，主要介导细胞相互作用，进而调节神经元存活。除此之外，神经营养因子还调节靶组织的神经支配程度，不仅在神经发育中起重要作用外，在成人神经系统中也起作用。
2.发展历程
1986年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了意大利科学家Rita Levi-Montalcini和美国生物化学家Stanley Cohen，以表彰他们发现并纯化了NGF以及表皮生长因子（Epidermal Growth Factor，EGF）。
NGF不但是被发现最早的神经营养因子（上世纪五十年代），还是目前为止研究最为彻底的神经营养因子。五十年代之后，Cohen从蛇毒和小鼠的唾液腺中纯化出了NGF，同时还制备了NGF抗体，通过技术手段鉴定且证实了NGF是一种蛋白质。
随着科技的进步，DNA技术得到了发展和应用，科学家们在七十年代进一步证实了NGF的蛋白质分子结构，它由2条分子量约为13250 Da的肽链组成。
3.氨基酸序列
下图序列中，加粗的为严格保守的氨基酸残基。*（星号）表示的为6个半胱氨酸残基，形成3个分子内键，是所有已知神经生长因子的共同点。各个样品序列均来自不同的科学家的检测结果。
图1. NGF的家族成员的氨基酸序列比较
（DOI: 10.1002/jnr.490320402）
4.分子结构
通过晶体数据，NGF由7个3-链组成，形成3个反平行的对。对于建立这种构象至关重要的氨基酸在不同的神经营养因子中得到很好的保守，这有力地表明BDNF、NT-3和NT-4/NT-5具有非常相似的三维结构。可变氨基酸残基主要位于4个区域：3个3-发夹环（残基29-35、43-48和92-98）和包括3个连续反向匝残基的1个（区域58至68）。
图2. 晶体学数据显示的NGF结构示意图。图底部显示了三个二硫键（双虚线显示），以及NGFB-片状结构中的氢键（箭头显示）
（DOI：10.1002/jnr.490320402）
5.分泌和运输
NGF的来源非常多样，可以从多种生物体和组织中提取。科学家几乎在所有的脊椎动物中均发现了NGF，但是鼠颌下腺中存在着更多的NGF，并且，科学家还研究发现，小鼠颌下腺的NGF通常以多聚体的形式存在，多聚体以α亚基、β亚基、γ亚基各两个的形式，以α2β2γ2的结构形式组成7sNGF复合体。科学家在雄性小鼠中提取的NGF与人类NGF具有很高的同源性。
在机体内，NGF的产生具有靶源性，它由效应神经元支配的靶细胞、神经细胞以及神经胶质细胞产生。NGF的运输方式包括两种：一种是从神经轴突逆行运输到细胞体；另一种是从细胞体或轴突顺行运输到靶细胞。
6.NGF的生理功能
（1）对于神经系统：
a. 发育过程中，NGF可以促进神经元的分化，控制神经元的数量，诱导神经轴突的定向生长，以及刺激胞体和树突的发育;
b. 在正常成熟的神经细胞中，NGF不仅可以为成熟的神经细胞提供营养，还可以维持少数交感神经元的存活;
c. 对于遭受损伤的神经元，NGF可以保护神经元胞体，维持其存活，并且可以加速轴突的定向再生。
（2）对于非神经系统：
a. 促进炎性反应的趋化作用;
b. 促进再生神经的血管的形成;
c. 促进因葡糖糖引起的胰岛素的分泌;
d. 使得成骨细胞发生磷酸化，从而促进骨折的愈合;
e. 抑制某些肿瘤的生长.
7.NGF的分子机制
NGF以前体形式合成，从内质网释放后被切割成25kDa的前体。二聚化后，这种50 kDa的NGF前体二聚体（proNGF）可以在细胞内裂解，释放出26 kDa的成熟NGF二聚体。
proNGF的二聚体转化为成熟的NGF二聚体后，可以启动受体二聚化并与TrkA和p75结合。在神经元细胞中，NGF-TrkA结合诱导多种酪氨酸的磷酸化，并通过PI3K、Ras和PLCγ途径触发下游信号传导。这会导致神经突起生长和其他药效作用。（如下图所示）
图1. NGF-TrKA经典途径，显示了药理干预的潜在机制
（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00964）
NGF-TrkA介导的信号传导可以通过多种机制进行干预。机制A：NGF二聚体的螯合；机制B：TrkA受体的拮抗作用；机制C：p75受体的拮抗作用；机制D：抑制细胞内TrkA激酶。
8.研究现状
（1）NGF与阿尔兹海默症， 2014年，科学家通过注射表达人NGF的AAV2载体治疗阿尔兹海默病已经进行到Ⅱ期临床试验。科学家表示该方法相较于传统方法具有多种优势，它不仅可以降低脑内的局部炎症、副作用和感染风险，还能在体内分泌NGF，从而长期为神经元提供营养。
（2）NGF与疼痛：NGF 及其受体已成为临床镇痛药物开发的重要靶点，当机体发生组织炎症或者神经损伤时，NGF会快速释放。研究表明，在肌肉注射NGF的时候，出现肌肉疼痛的感觉可能是因为被注射区域NGF的含量上升，从而加快了感觉神经元对痛觉的传递，产生了对疼痛的超敏反应。研究人员通过大鼠实验表明，抗NGF的治疗方案对于炎性疼痛有效果。
图2. NGF在调节中枢神经系统疼痛信号中的作用
（https://mosmedpreparaty.ru/news/14000）
（3）NGF与周围神经病变， NGF 具有减缓化疗药物引发的神经元生长迟缓的作用，并且能够有效预防和控制由紫杉醇和长春新碱引起的毒性神经损伤。并且研究人员通过实验证明，它与顺铂联合使用或在使用顺铂之前应用，都能改善由顺铂引起的周围神经病。
（4）NGF及其受体与肿瘤，研究人员通过对胰腺癌细胞的实验研究表明NGF及其高亲和力受体的表达水平会影响癌细胞对周围神经的侵袭能力，影响癌细胞的发展和分化能力。
（5）NGF与脑血管病，鼠NGF（mouse NGF，mNGF）不仅可以促进神经纤维的再生，还可以维持神经元的功能，从而促进患者的恢复。