糖尿病药物明星靶点——GLP-1/GIP/Insulin活性细胞株

1522 人阅读发布时间：2025-06-26 16:10

1.背景介绍

根据《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》和WHO诊断标准，我国属于糖尿病患病率第一大国。在中国，每10个人，就有至少1个人得糖尿病。由于糖尿病需要终生服药，诊疗市场十分广阔。据国际糖尿病联盟（IDF）预测，到2025年糖尿病治疗药物的市场规模将会超过千亿美金！

在这个千亿级药物研发黄金赛道上有几个热门靶点，如：GLP-1，GIP，Insulin。

2.GLP-1（胰高血糖素样肽-1）

GLP-1（Glucagon-like peptide-1，胰高血糖素样肽-1）是一种由回肠和结肠L细胞分泌的多肽类激素，其受体GLP-1R在胰腺组织中的胰岛β细胞和胃、小肠、心脏、肾脏、肺及大脑等组织中广泛表达。GLP-1与GLP-1R结合，通过mTOR依赖性HIF-1α的激活促进胰岛β细胞葡萄糖的代谢。GLP-1结合后，G蛋白偶联GLP-1R受体激活腺苷酸环化酶（AC），增加细胞内cAMP水平。由cAMP介导的信号传导促进了β细胞中的mTOR途径，该途径诱导HIF-1α的翻译激活。在细胞核中，HIF-1α驱动糖酵解基因转录上调。细胞质中糖酵解酶池的增加允许糖酵解通量和糖酵解能力升高，导致ATP的产生更快，并增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

由于GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）能通过激动GLP-1受体促进发挥肠促胰岛素而产生良好降糖和减肥效果，所以GLP-1RA在Ⅱ型糖尿病和肥胖症治疗中受到广泛关注。

3.GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽）

GIP（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽）是一种由42个氨基酸组成的多肽，与GLP-1同属两种人体内的主要内源性胰岛素，由小肠中十二指肠、空肠肠粘膜的K细胞所分泌。食物中的碳水化合物、脂肪等营养素均属于人类GIP分泌的有效刺激物。

GIP受体GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体）属于G蛋白偶联受体 (GPCR) 超家族的B1亚家族，由胞外N端、胞内C端和7个跨膜结构域组成，在胰腺B细胞中大量表达。激活GIPR会引发促胰岛素反应，GIPR与配体GIP结合，可与Gsα (G蛋白激活型α亚基) 结合诱导腺苷酸环化酶活化，增加细胞质中cAMP（环磷酸腺苷）水平。cAMP的增加可导致PKA（蛋白激酶A）调节亚基从催化亚基中分离，转移至细胞核中并促进CREB磷酸化，使GH（胰岛素低血糖兴奋生长激素）表达增加，刺激胰岛素产生使血糖降低。而在人体血糖处于较低水平时，GIPR激活可让促胰高血糖素作用更加明显，增强胰高血糖素分泌使血糖升高以达到调节血糖的作用。

4.Insulin（胰岛素）

Insulin（胰岛素）是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素。因胰岛素受体（IR）基因的11号外显子剪接差异，细胞可合成胰岛素受体的两种异构体——IRA和IRB。IRA主要在胚胎和恶性肿瘤组织中表达，而IRB主要在以胰岛素为介导的糖代谢组织（如肝脏、肌肉和脂肪）中表达。胰岛素信号通路是参与体内胰岛素作用的所有蛋白质以及调节该通路的因素的总和。

为满足GLP-1/GIP/ Insulin靶点药物研发需求，NovoBio基于GLP-1R、GIPR、Insulin相关信号传导机制，利用HEK293细胞开发出高质量的HEK293-GLP-1R-nanoLuc报告基因细胞株、HEK293-GIPR-nanoLuc报告基因细胞株、HEK293-IRA-nanoLuc报告基因细胞株、HEK293-IRB-nanoLuc报告基因细胞株产品，另有相关细胞株的配套试剂可供选择。NovoBio开发的报告基因细胞株产品均通过功能性验证，可以应用于信号传导功能研究，细胞水平的药物活性测定及筛选，药物CMC质控放行等领域，为抗体药及小分子抑制剂开发提供稳定、方便、快捷且高通量的一站式解决方案，可大大加速新药研发进度。

5.NovoBio相关活性检测细胞株

✦构建原理

HEK293-GLP-1R-nanoLuc报告基因细胞株、HEK293-GIPR-nanoLuc报告基因细胞株、HEK293-IRA-nanoLuc报告基因细胞株、HEK293-IRB-nanoLuc reporter报告基因细胞株分别在HEK293细胞表面高表达 GLP-1R，GIPR，Insulin-IRA/IRB 和下游报告基因Luciferase。通过细胞内的信号转导,诱导下游反应元件激活从而促进 luciferase 信号的表达，该信号值高低和活性或浓度成正比，形成剂量依赖型曲线。