N家干货 | 聊聊IL-23及其活性细胞株

1.白细胞介素

白细胞介素（IL）是一种信号分子（细胞因子），在免疫系统内的细胞通信中起关键作用。它们可以由各种细胞产生，尤其是免疫细胞如白细胞。白细胞介素通过结合靶细胞上的特异性受体来调节免疫细胞的生长、分化和行为。

6月19日，艾伯维宣布旗下IL-23抑制剂Skyrizi（risankizumab）再获FDA批准，用于治疗中度至重度溃疡性结肠炎成人患者，Skyrizi也由此成为了首个治疗中度至重度溃疡性结肠炎成人患者和中重度克罗恩病的IL-23特异性抑制剂，同时也使得IL-23靶点再度引起业内人士的关注。

2.IL-23的结构与功能

IL-23属于仅包含异二聚体的特殊IL-12家族，由2个蛋白亚基p19和p40通过二硫键连接。IL-23被细胞膜上的异二聚体受体蛋白复合物所识别，该受体复合物由IL-23R及IL-12β组成，分别与p19和p40亚基结合。

IL-23受体存在多种细胞表面。IL-23在巨噬细胞和DC细胞中发挥自分泌作用，通过促进巨噬细胞中TNF和IL-1β的分泌增强CD40的表达，并诱导DC中的抗原提呈。除了促炎作用，IL-23还具有诱导肿瘤发生、改善肿瘤细胞增殖和更新的作用。

在人体中，多数记忆T细胞表面存在IL-23R，因而IL-23可促进记忆T细胞增殖和产生IL-17，IL-17作为一种主要的促炎因子，负责启动多种细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF和GM-CSF）和趋化因子（如CXCL1、CXCL2、CCL2、CCL20、IL-8，AMP如β-防御素和S100蛋白，以及基质金属蛋白酶（MMP）如MMP3和MMP9）的表达。

IL-23与Th17的联系紧密，除了参与naïve CD4+ T细胞分化为Th17细胞、参与Th17细胞的激活外，IL-23还通过提供必要的信号和促进糖酵解以达到维持Th17细胞表型、防止T细胞失能的效果。

3.IL-23的信号通路

图1. IL-12和IL-23受体的结构和信号传导

IL-23的信号通路包括两条受体链和胞内的信号蛋白：Jak2和Tyk2；JAK激酶下游的STAT3和STAT4。

受体复合物受到刺激后会激活 Jak2 和 Tyk2，导致受体复合物磷酸化，并形成 STAT 的对接位点。STAT随后磷酸化、二聚化并转运到细胞核中，然后激活靶基因。

STAT4的磷酸化对IFN-γ的分泌以及后续Th1细胞的分化至关重要；STAT3的磷酸化对于Th17细胞的发育至关重要。

总之，IL-23通路可以诱导细胞因子的级联反应，激活免疫细胞，诱导免疫反应。

4.疾病相关

（1）IL-23与自身免疫炎症疾病

IL-23 是连接先天性免疫反应和适应性免疫反应的主要细胞因子，对推动早期局部免疫反应至关重要。

IL-23最初还被证明能诱导产生IFN-γ，而IFN-γ在Th1反应和细胞介导的抗细胞内病原体免疫中非常重要。此外，IL-23在激活NK细胞、增强T细胞增殖和调节抗体产生方面也起着主导作用。

大量证据表明，IL-23 的增加与多种自身免疫性疾病有关，包括牛皮癣、炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）和多发性硬化症（MS）。

同时，IL-23 被充分证明是 Th17 细胞的成熟因子，而后者又被证明为自身免疫的主要参与者，因此，IL-23也是自免疾病信号通路的重要组成部分。IL-23作为IL-17的上游靶点，成为了自免药物开发的重要靶点。

（2）IL-23与肿瘤

2024年2月14日，瑞士苏黎世大学的研究团队在Nature Immunology杂志上发表了一项研究，揭示了IL-23在肿瘤微环境中的新作用。研究发现，肿瘤相关的巨噬细胞是IL-23的主要来源，而肿瘤浸润性调节性T细胞（Treg）是IL-23受体的主要表达细胞。IL-23通过稳定效应Treg细胞程序，增强其在肿瘤微环境中的免疫抑制能力，从而阻碍抗肿瘤免疫。

这项研究揭示了IL-23/IL-23R轴作为癌症免疫疗法的新靶点的潜力，通过靶向这一路径，可能激发更有效的抗肿瘤免疫反应。

5.IL-23靶点药物

图1. IFN I 介导的 MDA5+ DM 的细胞病理学

随着自身免疫疾病治疗领域的迅猛发展，IL-23作为关键靶点，已吸引了众多国内外药企的广泛关注与布局。目前全球有6种IL-23抗体药物获批，分别为乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、替拉珠单抗、替瑞奇珠单抗，瑞莎珠单抗及米吉珠单抗。其中前3款药物已在国内获批，而瑞莎珠单抗及米吉珠单抗在国内的上市申请已获受理。

6.NovoBio相关活性检测细胞株

✦ 案例展示

NovoBio推出IL-23工程化改造的稳定表达/功能检测细胞株及配套检测试剂一系列产品助力药物研发。

图2. 报告基因法检测IL-23作用机制图

✦ 数据展示

图3. HEK293-IL23R-luc-4G3报告法检测IL23效力结果图

✦ 优势特点

✅方法稳定，变动小；

✅实验窗口大，响应值高；

✅利用转基因构建的效应细胞可稳定传代；

✅该细胞株可以作为所有IL-23/IL-23R靶点蛋白活性检测的效应细胞；

✅适合放行、长期稳定检测，弥补增值细胞实验变动大和不稳定性的影响，方便方法验证。

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