GM-CSF 是一种治疗白细胞减少症的「老药」。近年来,随着对其功能研究的不断深入,临床应用已不仅仅局限于升白,在抗肿瘤免疫治疗方面取得了不少研究新进展。中国抗淋巴瘤联盟秘书长黄慧强教授就 GM-CSF 在肿瘤免疫治疗领域应用的一系列问题进行详细解答。 问:近年来,GM-CSF 免疫治疗肿瘤有很多新进展,包括在淋巴瘤、肠癌、肺癌、乳腺癌和黑色素瘤等各种恶性肿瘤都很值得关注,GM-CSF 是如何在免疫治疗过程中发挥作用? 黄慧强教授:GM-CSF 在抗肿瘤免疫过程中起到重要的补充作用,尤其将 GM-CSF 联合单抗、联合放疗或联合肿瘤疫苗等治疗时效果更为显着。多项 GM-CSF 免疫治疗淋巴瘤的相关报道中阐述,GM-CSF 能够预先将患者体内的免疫细胞调动起来,增强 M1 型巨噬细胞数量和活性、上调 B 淋巴瘤细胞表面的 CD20 抗原表达,且增加巨噬细胞表面 FC 受体数量,从而通过增强 ADCC 作用提升抗肿瘤疗效。此外,国内外 GM-CSF 免疫治疗肿瘤的多项相关研究发现,GM-CSF 的免疫疗效更多是借助于 DC 细胞的力量,从而增强特异性 T 细胞免疫效应,达到改善患者生存的效果,至于更详细的分子机制仍需我们进一步研究探讨。 问: GM-CSF 联合利妥昔单抗免疫治疗淋巴瘤的研究不少,美国着名淋巴瘤专家 MD Anderson 癌症中心前任淋巴瘤科主任 Fernando Cabanillas 教授也进行相关研究,临床实践中什么类型的淋巴瘤患者更适合用此方案? 黄慧强教授:利妥昔单抗免疫治疗 B 细胞淋巴瘤的疗效主要取决于患者的免疫状态,这也是部分淋巴瘤患者应用利妥昔单抗却预后不理想的根本原因。GM-CSF 能将患者体内的免疫细胞调动起来,增强 M1 型巨噬细胞数量活性、上调 B 淋巴瘤细胞表面的 CD20 抗原。当 CD20 单抗效果不够理想,ADCC 产生不充分时,添加 GM-CSF 可能事半功倍。JCO 发表的研究 GM-CSF 提高美罗华单药治疗复发难治 FL 疗效,就是一个很生动典型的临床案例,值得进一步的深入研究。许多老年淋巴瘤患者,机体免疫状态不佳、对化疗不能耐受、容易导致机会性的感染,对于这类特殊人群,联合 GM-CSF 的免疫化疗最为适合。 问:研究报道中,淋巴瘤患者在 R-CHOP 方案的第 3 天开始使用 GM-CSF,连续用 8 天,WBC 可能会升得过高,如何处理风险? 黄慧强教授:只有当体内 WBC 升高到一定程度,GM-CSF 促进免疫细胞的作用才能得以发挥。GM-CSF 对骨髓的作用位点比较广,使用 GM-CSF 后 WBC 一般不会超过 3-4 万/μL. 临床应用中,只要在用药期间密切关注患者 WBC 情况就能及时处理(建议至少每周测 1 次血常规),参考目前国内外的研究,为避免 WBC 升到 10 万/μL 造成血管梗塞风险,当 WBC>6 万/μL 时 GM-CSF 应剂量减半或停药,不会造成不可逆的严重后果。 问:国外研究报道,GM-CSF 给药剂量较高,一般为 250 μg/m2/d,国内患者能否耐受,临床上使用多大剂量合适? 黄慧强教授:GM-CSF 的不良反应与给药剂量相关,剂量大会使不良反应发生率升高,影响患者生活质量。而 GM-CSF 对患者免疫力的调节作用相对 T 细胞治疗更温和,对免疫细胞的调节作用需要一定的时间,如果能够小剂量,长期用药可能会给患者带来更高获益。结合国内外现有临床用药经验,建议 3 μg/kg/d 连续 8-14 天,多疗程治疗,常见骨痛和低热反应,一般患者耐受良好。 问:GM-CSF 促进 DC 等免疫细胞增殖和活化属于过继性免疫,与目前的 CAR-T 细胞疗法有没有相关性,未来是否可能成为癌症免疫疗法不可或缺的一部分? 黄慧强教授: ASH 年会癌症免疫疗法占领很多新闻头条,(CAR-T)免疫疗法更是引人注目。会议上报告了使用 CAR-T 免疫疗法可将 6 名淋巴瘤患者病变去除的研究。尽管此前有很多波折,肿瘤免疫治疗产生意想不到的效果,也期待免疫治疗为患者带来福音。免疫治疗将随着免疫机制的深入理解而加快各种药物的联合使用,GM-CSF 作为免疫调节的重要组成部分,将起到十分关键的协同作用,未来有望与细胞治疗联合应用,进一步提高其临床治疗效果。 |