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【脂质体制备 · 工艺设备篇】脂质体的粒径控制(九):产业化 · 下导读产业化与实验研究有一个非常大的区别在于:实验研究一般仅需要将产品做出来,能符合相关质量指标即可。而产业化不仅需要将产品做出来,其无菌控制的要求也非常高,热原、内毒素、微生物负荷等指标都要进行严格的控制。 关于脂质体产业化中粒径控制五种方式及其选型和设计思路在前两篇中已有较为详细的介绍,本文主要介绍:产业化中,除工艺要求外,对设备和系统影响较大的其他重要因素。 残留量
脂质体类产品一般附加值较高,其生产中一般都需要考虑收率问题:即各个环节中的容器、设备和管路等都需要做到将残留量控制在最小。 所以,前两篇(产业化·上、中)中所述的五种方式,除从工艺需求角度考虑设备选型和设计外,还需从"如何将管路和设备中样品损耗做到最小"的角度来进行优化设计。故而不同膜组,不同挤出盘,以及挤出盘与高压泵之间的连接、组合方式,设备内部的流道结构、管道坡度等,都需要作为设计中重要考察的因素。当然,残留量也可通过工艺控制的方式来解决,但若能与工程设计实现良好的结合往往能起到事半功倍的效果。清洗
能做到彻底清洁是生产线上所有相关设备必须实现的功能。 脂质体的粒径控制设备或系统,由于工艺要求的特殊性,很多结构和部件都是非标准卫生级结构,所以很多地方不能实现在线清洗的功能。如:高压均质机的单向阀、均质阀;微射流均质机的高压交互容腔;挤出系统的挤出盘支撑组件;管道中的高压阀门等。因此标准型的设备一般很难整体实现CIP(在线清洗)功能,都以部分部件离线清洗,其余部分在线清洗结合的方式完成清洗功能。并设计配套的清洁验证方案予以辅助,共同完成GMP/FDA/ICH等法规对清洁验证的要求。当然,若部分项目无法接受上述清洗方式的话,也可以实现完全在线清洗的功能。这就需要对每一个非标准的结构部件设计相应的在线清洗方案,且方案必须能在法规中找到相应的支撑点。在部分高端的无菌项目中已经有相关案列,但此功能的实现对供应商的要求非常高,需要有非常专业的设备和工程设计能力才有可能实现。当然,此类可完全实现在线清洗的设备和系统的价格较之标准设备要高出很多,往往是标准型设备价格的至少3倍以上。灭菌
灭菌过程一般是在清洗完成之后,所以无菌的控制要求更高。 与清洗相似,脂质体粒径控制设备或系统一般采用部分部件离线灭菌,其余部件在线灭菌相结合的方式完成灭菌过程,并辅助配套的灭菌验证方案(一般在PQ中完成),共同实现相关法规对灭菌过程要求。当然,此过程中需要特别注意离线灭菌部件灭菌完成后的无菌转移和无菌安装操作可能引起的染菌风险。若项目需实现完全的在线灭菌功能(SIP),高压均质机和微射流均质机已基本都有成功案例(价格较高)。挤出系统如采取改进型设计也可满足SIP要求,但存在灭菌后装膜的过程,所以此操作过程中的风险也得着重考虑。有些热原及内毒素残留往往是在一些特殊结构部件处产生或残留,所以不论所选用的设备或系统能否实现在线清洗和在线灭菌的功能,但核心部件一定要尽量往卫生级结构上靠近,这样可以大大降低其风险等级。膜完整性验证
PC材质挤出膜的完整性验证是一个较为复杂的问题,因PC膜所提供的最大泡点压力一般不超过6bar,而挤出过程中所使用到的压力一般为30~100bar左右,远高于6bar。如何能确保其在挤出过程中的完整性业内似乎一直没有普遍推行的较为完整的验证方案。 关于这个问题如果有感兴趣的同行或者老师可以和我们一起交流探讨。小结 此三篇关于生产型脂质体粒径控制装备的介绍基本属抛砖引玉,主要介绍选型思路及需要重点关注的几个因素。具体运用时还是得与实际项目需求紧密结合,这样才能设计出、选择到最合适的方案! |