ADC 药物背景
在设计药物的 DDI 评估策略之前,需要对药物本身的性质特征有所了解。因此,我们首先来回顾一下抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugates,ADC)的相关特征。ADC 由抗体+linker+毒性小分子组成(图 1)。其中,抗体保证靶向性,小分子发挥药效(如抗肿瘤的细胞毒性),而 linker 保证了ADC 在体循环中的稳定性以及在靶标组织细胞中的可降解性。目前,ADC 药物的给药方式多为注射,适应症多数为抗肿瘤。
根据图 2 所示,ADC 的作用机制可以概述为如下过程:
如图 3 所示,ADC 的作用机制和抗体+小分子的组成特点也形成了其在体内比较特殊的代谢清除途径,主要包括:
可以看出,DDI 相关的代谢酶转运体底物研究主要集中在毒性小分子上,而抗体 linker 部分不通过常规的药物代谢酶的转运体代谢消除,无需进行相关底物研究.
图 1. ADC 药物的组成
图 2. ADC 药物的作用机制
DDI 评估指导原则
目前,针对 ADC 药物的相关 DDI 评价观点和策略可以参考如下三个指导原则(白皮书):
经验总结如下: 1)抗体部分依照大分子 DDI 指导原则进行: 1.1)与调节细胞因子(免疫水平)相关的抗体; 1.2)除此以外,还需要考察如下三种情况的药物联用下的 DDI:
3)发挥药效的主体是毒素小分子,且毒素小分子安全窗口窄,因此重点关注毒性小分子: 3.1)毒素小分子在外周血液循环中的暴露量很低,作为「加害者」(抑制剂诱导剂研究)的风险极小; 3.2)重点关注毒性小分子作为「受害者」(底物研究)的风险:
3.3)需要考察毒素小分子活性代谢物的 DDI 风险。
DDI 评估策略
1)体外 DDI 评估时间:
2)体外 DDI 评估策略:
案例展示
基于已经公开的申报资料和文献,对 Adcetris(安适利)开发过程中进行的 DDI 研究做了总结,具体如下:
1)药物简介:
2)体外 DDI 研究内容和结果: 2.1)MMAE 是 P-gp 底物,但是对 P-gp 无强抑制作用;
2.2)MMAE 不是 BCRP、MRP2、OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1 和 OAT3 的底物; 2.3)MMAE 是 CYP3A4 的底物; 2.4)MMAE 在人肝细胞中的代谢物在大鼠和猴肝细胞中均有检测到。 2.5)C4、C7、C8 为 MMAE 的主要代谢物:
2.6)MMAE 对 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 和 3A 无诱导作用; 2.7)MMAE 对 CYP1A3、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 CYP3A 代谢睾酮无可逆抑制作用,但是对 CYP3A 代谢米达唑仑的活性有抑制作用,IC50=10uM; 2.8)MMAE 对 CYP3A 存在时间依赖性作用,作用来源于中间产物 C10,kinact 和 KI 分别为 0.10min-1 和 1.12uM
3)临床 DDI 研究内容 3.1)试验标题:Adcetris 与 CYP3A4 底物药物、抑制剂和诱导剂之间的 DDI 评估及其排泄途径的评价 3.2)试验主要目的:
Adcetris 的安全性和耐受性评估 免疫原性的评估 MMAE 代谢物鉴定
4)临床 DDI 研究设计 4.1)分组:三个给药组、开放标签、I期试验、间隔21天的2次给药(2 个给药周期);
4.2)例数:每组 12 例,一共 36 例患者; 4.3)评价参数: 药代参数:Adcetris、CYP3A4 药物的血药浓度、游离型 MMAE 和总抗体浓度 安全性 4.4)数据分析:Cmax、Tmax、AUC、Vss、CL、消除半衰期...
5)临床 DDI 研究结果 Adcetris 对米达唑仑的PK无影响; 利福平对 ADC 本身暴露量无影响,但是使得 MMAE 暴露量下降了 46%; 酮康唑对 ADC 本身暴露量无影响,但是使得 MMAE 的暴露量提高了 34%。
6)说明书内容中对于 DDI 部分的表述 6.1)在与 CYP3A4 强抑制剂联用时需要密集检测不良反应; 6.2)体外研究显示 MMAE 是 CYP3A 的底物和抑制剂; 6.3)已上市药物对 Adcetris 的影响: MMAE 主要通过 CYP3A 代谢,与 CYP3A4 强抑制剂酮康唑联用时,MMAE 的暴露量会提高 34%,因此患者同时服用 CYP3A4 抑制剂时需要密集检测不良反应;CYP3A4 强诱导剂利福平会使得 MMAE 的暴露量下降 46%。 6.4)Adcetris 对已上市药物的影响: Adcetris 不影响 CYP3A4 底物药物米达唑仑的暴露量。MMAE 在临床血药浓度下对其他 CYP 酶也无抑制作用。因此认为 Adcetris 对 CYP3A4 底物药物的暴露量无影响。
总结
1)抗体部分依照大分子 DDI 指导原则,依据抗体本身作用机理进行设计; 2)毒素小分子依照基于代谢酶和转运体 DDI 的指导原则进行: 已上市的小分子可直接参考申报资料; 全新小分子理论上做全套体外 DDI 试验,重点关注代谢酶转运体底物研究; 需要考察毒素小分子活性代谢物的 DDI 风险; 如果是底物,需要考虑进行临床 DDI 研究,可以与其他临床药理试验合并进行。
参考资料 1.FDA.Drug-Drug Interaction Assessment for Therapeutic Proteins Guidance for Industry. 2.FDA.Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates. 3.Kraynov E et al. Current Approaches for ADME Characterization of Antibody-Drug Conjugates: An Industry White Paper. Drug Metabolism and Disposition. 2015, 15. 4.Mahmood I. Effect of Intrinsic and Extrinsic Factors on the Pharmacokinetics of Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Antibodies. 2021, 10 (40). 5.Lievano FA et al. Risk Minimization of Antibody-Drug Conjugates in Oncology: A Review. Drug Safety. 2021. 6.ADCETRISTM (brentuximab vedotin) for Injection For intravenous infusion.FDA Label. 7.ADCETRISTM (brentuximab vedotin)非临床和临床申报资料.PMDA.
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