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一、血脑屏障
血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)是巨大的、多细胞的动态接口/界面,通过严格控制特定营养物质(如氨基酸、葡萄糖、核苷和脂肪酸)从脉管系统进入中枢神经系统(CNS)细胞外液,并限制如神经毒性物质等有害外源分子的进入,来维持内环境稳定。整个人脑中的致密血管网络(左图),由血管平滑肌细胞包裹的较大管径小动脉分支进入微血管系统(称为神经血管单位,右图),然后汇聚到小静脉(未显示)。
图1. 脑血管的解剖结构(Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021.)
二、大脑传递技术如何实现跨血脑屏障?
在治疗中枢神经系统疾病的药物开发中,实现充分的跨血脑屏障传递是一个关键的挑战。大脑传递技术大致分为侵入性和非侵入性技术。如脑深部刺激、直接大脑注射等侵入性方式,及纳米颗粒系统、经鼻腔靶向脑递送系统、病毒载体系统(利用AAV-PHP.eB/PHP.S/CAP-B10、狂犬病毒RV)等非侵入性方式。
图2. 大脑传递技术(Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021. modified)
图3. 病毒跨血脑屏障机制(Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021.)
三、用于神经学的工具病毒——AAV
腺相关病毒(Adeno-associated virus, AAV)是一类细小病毒,通常需要腺病毒或疱疹病毒帮助其在体内复制扩增。基因组分为复制(REP)和衣壳蛋白(CAP)两个编码区。重组腺相关病毒(recombinant AAV,rAAV)是利用AAV2型基因组与不同血清型的衣壳蛋白结合产生的混合病毒载体。通常我们所说的AAV其实是rAAV。
四、 AAV在跨血脑屏障中的应用
AAV-PHP.eB转导中枢神经系统,AAV-PHP.S转导周围神经系统使用AAV重组病毒载体治疗神经系统疾病时,一般选用AAV9的血清型以穿越血脑屏障,随着新型AAV外壳AAVPHP.B、AAVPHP.eB、AAVPHP.S的出场,静脉到血脑屏障可以实现一步跨越! 病毒剂量:PHP.eB:1.0E+11vg;PHP.S:1.0E+12vg 病毒要求:能跨血脑屏障 注射方式:尾静脉注射 转导效率:PHP.eB感染69%皮层神经元,55% 纹状体神经元;PHP.S感染82%的DRG(背根神经节)神经元,也可感染心脏和肠道神经元。 新型AAV变体跨血脑屏障 参考文献 [1]Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Strategies for delivering therapeutics across the blood-brain barrier. Nat Rev Drug Discov. 2021 May;20(5):362-383. [2]Chan KY, Jang MJ, Yoo BB, et al. Engineered AAVs for efficient noninvasive gene delivery to the central and peripheral nervous systems. Nat Neurosci. 2017 Aug;20(8):1172-1179. [3]Goertsen D, Flytzanis NC, Goeden N, et al. AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset. Nat Neurosci. 2022 Jan;25(1):106-115. 公司相关业务:神经环路示踪病毒载体、基因编辑(敲入、敲除、点突变、敲低)、基因过表达/干扰服务、行为学小鼠模型构建、干细胞诱导分化、整包服务等。 |