作为神经科即古老又常见的疾病之一,癫痫病最早可追溯至公元前 4000 年。相关数据统计,目前全世界范围内罹患癫痫的患者约计 5000 万人,受现代科学发展局限性和医疗水平、条件制约,其中 60% 的患者病因尚不明了。具体到我国,罹患癫痫的患者约计 900 万人,在此基础之上每年新增加癫痫的患者还有 40 万余人。 小故事 Savannah 首次出现癫痫症状是在一个午后,仅仅完成了高中学业的 Tracy 发现两岁的女儿有一些呼吸不畅,像是被什么呛住了一样。 伴随时间的流逝,Savannah 症状也从最初间歇的轻微抽搐发展为每天的癫痫发作。五岁时,Savannah 的神经发育开始出现倒退,30 天内癫痫发作次数可高达 300 次,身体发育逐渐停滞,已经无法离开专人陪护。 Tracy 竭尽全力地照顾脆弱的 Savannah,她拜访了几乎所有能联系到的医生,但无法查明女儿真正的发病原因。Savannah 的情况依然在以天为单位逐级恶化,看着女儿渐渐衰微的生命,Tracy 决定亲自攻读神经生物学。 对 Tracy 来说,攻读神经生物学博士学位所付出的并不仅仅是巨大的精力,完成加州大学神经生物专业的博士学业后,作为博士后课题的一部分,Tracy 对女儿的基因进行了全外显子组测序,并最终找到了与离子通道相关的最为可疑的 25 个基因突变。Tracy 推测,这些影响离子通道的基因突变可能导致了过多钙离子进入到细胞内。和医生探讨后,他们决定给 Savannah 试用一种常用于治疗心律失常而非癫痫的钙通道阻滞剂——维拉帕米。令人振奋的是,Tracy 的推断是相对准确的。服药之后,Savannah 不仅发病次数大幅降低,从 300 次/月下降到了 50 次/月,智力发育也有了大幅进步,完成一个含有 15 个单词句子已经变得更加轻松。 这则颇具传奇性故事向医疗和科研工作者真实的展现了基因检测在遗传性癫痫诊治方面强大的辅助作用,加州大学的神经生物学家 Ivan Soltesz 借此提醒临床医生注意这样一种事实——「即使不明确某种癫痫相关的具体致病基因和通路,基因检测及分析仍能在治疗方面给予我们很大的帮助」。 基因检测技术对癫痫病诊疗的帮助 根据国际抗癫痫协会(ILAE)2013 年的分类,癫痫根据病因分为六种:遗传性癫痫、结构性癫痫、代谢性癫痫、免疫性癫痫、感染性癫痫及原因不明的癫痫,这其中,遗传因素对遗传性癫痫和其他五种癫痫的致病作用十分显著。而基因作为遗传信息的载体,基因突变不仅与遗传性癫痫的发生有关,局灶性癫痫和癫痫脑病同样也有着基因变异。西雅图华盛顿大学的教授 Heather C. Mefford 在癫痫权威杂志 Epilepsy Currents 上指出,使用基因组学技术研究癫痫是非常有必要的,基因诊断能够提高癫痫的诊治和预后。 关于癫痫的基因组学研究一直都在继续,而如何把这些基因研究成果转变为临床诊断工具是一个关键。在临床使用基因检测技术辅助治疗,医生需要考虑检测方案的准确性、检测效率、可行性及患者的接受度等多方面的原因,这也是当下经常被提到的精准医疗的精髓所在。 过去十几年内基因测序技术最大的突破就是新一代测序技术(NGS)。这一技术又被称为「大规模平行测序技术」,已经取代了的应用在临床和基础实验室中 Sanger 测序。NGS 的优势在于能够同时检测百万个小 DNA 片段,只需要花费几千美元,几周后你就能拿到你的全基因组序列。NGS 主要应用在基因测序芯片和全外显子测序这两个方面。 基因测序芯片是挑选几个基因进行检测,检测的基因数更少,从而花费也较少,速度更快,适用于大人群的研究。利用基因测序芯片已经在人群中发现了一些癫痫突变基因。 基因组中编码蛋白的序列被研究得越来越透彻,全外显子测序的优势就体现无遗。通过对癫痫遗传家族患者进行外显子测序,能够更好的鉴别出致病突变位点,尤其是能够发现一些稀有的新型突变。 帮助 Savannah 走出癫痫折磨的正是全外显子组测序技术其优势为: 1. 快速发现病因:基因检测可以做到极早发现病因,尽早把握治疗时机,这对于发育早期的婴儿和儿童极为重要,而普通检查方式在确诊病因上往往滞后。 2. 针对性治疗:早期正确的治疗措施可以极大地恢复患者的生理和发育。 基因检测可以极早发现病因,并可以依据病因辅助医生选择最有针对性的治疗方案,所以基因检测可以最大程度地帮助患者尽早实现正确治疗,避免病情的延误,并减少无用的治疗措施,以及不必要的经济开支。 3. 最佳给药方案:基因检测不但能帮助患者选取正确的治疗方案,而且基因检测还可以对患者药物疗效做预测分析,判断个人用药禁忌,减小药物副作用的伤害。 4. 预测治疗效果和预防复发:根据基因检测的结果能够在一定程度上预估治疗效果,预测患者未来的发病风险,并提供针对性的康复建议,降低疾病的复发概率。 5. 预测家系成员的风险:依据患者基因检测的结果,针对未发病的家系成员做相关筛查,可以预测已有和未来家系成员的相关风险。 因此,绝大多数情况下,只有进行父母及患者的三人家系检测才能确定患者已发现的基因突变是否为致病突变。所以,建议样本采集包括至少患者+父母三份血样,如有其他患同样疾病的家族成员血样则更好。如不能一次性采集到父母的血样,则会影响出报告的时间,必须等到收集齐父母血样,采集 DNA,进行患者突变父母来源分析,才能最终确定突变的致病性,发出最后的报告。具体采集哪些其他家族成员的血样,则由接诊医生决定。 |