II型糖尿病（T2DM）动物模型/动物实验

链脲佐霉素诱导糖尿病（大/小鼠）
造模机制
2型糖尿病(type 2 diabetes)系遗传因素与环境因素共同作用的结果，除有血糖升高外，同时多伴有血脂异常。

目前诱发2型糖尿病模型应用最广泛的是药物方法。给大鼠注射小剂量STZ，造成胰岛β细胞轻度损伤，使多数动物产生糖耐量异常，在此基础上，给动物喂高热量饲料，引起动物肥胖，同时伴有高血脂、高胰岛素血症及胰岛素抗性。或以高糖高脂饲料喂养大鼠一个月，在诱导出胰岛素抵抗后以小剂量STZ(25mg/kg体重)腹腔注射，诱发高血糖。

高糖食物可引起大鼠高胰岛素血症，高脂肪食物可使大鼠胰腺分泌胰岛素功能减退及糖耐量降低。高糖高脂饮食诱发胰岛素抵抗的机制，可能是由于血清甘油三酯、游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs)水平增高，FFAs通过糖-脂循环、胰岛素信号传导等多个途径抑制糖的储存。

此外，长期的高血糖可以使体内抗氧化剂生成和清除失衡，引起组织细胞凋亡而产生广泛损伤，降低胰岛素敏感性，最终导致胰岛素抵抗的发生，在胰岛素抵抗的情况下给予一次小剂量的STZ即可导致机体血糖稳态失衡，最终引起糖尿病。

实验方法
1、选用雄性或雌性Wistar大鼠，体重250g左右，注射STZ 25～30mg/kg(静脉注射，配制方法同前)。
2、2～3周后测定葡萄糖耐量，挑选糖耐量异常者，喂以高脂饲料(基础饲料加蔗糖、炼猪油、鲜鸡蛋等混合而成，含蛋白质15％～18％，碳水化合物51％～54％，脂肪22％～25％，热量为20.08kJ/g)，动物单个喂养，以保证每个动物进食量，喂10～18周。
3、一个月后，测定24小时摄食量、体重、血压、非禁食血糖、血浆胰岛素、血甘油三酯和胆固醇水平，并行胰岛素抑制试验以评价胰岛素敏感性。

模型特点
小剂量STZ及高脂饲料喂养是形成该大鼠模型的必要条件。实验周期短，费用低。与单纯高能量饲料诱导的2型糖尿病模型相比显著缩短了诱导时间，与单纯STZ注射诱导的2型糖尿病模型相比显著增加了成模率，同时这种方法诱导的2型糖尿病模型症状和发病机制与人类2型糖尿病非常相似，因此是一种建立实验性2型糖尿病动物模型的良好途径。

自发性糖尿病小鼠db/db，ob/ob

1 db/db小鼠

db/db小鼠糖尿病发病系瘦素受体突变所致,呈常染色体隐性遗传。 该鼠在10～14日龄时就出现多食、高胰岛素血症,但4周龄时血糖仍维持正常,随后该鼠体重逐渐增加,出现高血糖。2～3月龄时尽管胰岛素水平为正常时的6～10倍，但血糖水平可达22～33mmol/L。

约3～6月龄时胰岛素水平逐渐下降至低于正常水平,该期小鼠体重明显下降,并出现酮症,组织学显示显著的β细胞坏死,如缺乏胰岛素治疗,该小鼠存活不超过10月。db/db小鼠另一个特点为:其血清胰高糖素的水平较正常对照升高2倍以上。db/db小鼠是适用于研究2型糖尿病发病机制的动物模型。
 

2 ob/ob小鼠

ob/ob小鼠为2型糖尿病模型动物,属常染色体隐性遗传。ob/ob小鼠糖尿病发病是由于ob基因突变,造成其编码的蛋白leptin缺乏,引起肝脂肪生成和肝糖原异生显著增加,高血糖又刺激胰岛素分泌,引起胰岛素抵抗,刺激脂肪的形成，ob/ob小鼠体重可达90克之多。

ob/ob小鼠症状的轻重取决于遗传背景。纯合体动物表现为肥胖,明显的高血糖及高胰岛素血症。ob/ob/6J小鼠胰岛素水平可达正常小鼠的10～50倍,但其血糖常只有轻度的升高。组织学显示ob/ob小鼠胰岛β细胞显著增生、肥大,而胰岛A细胞、D细胞及PP细胞数量明显减少。

自发性糖尿病大鼠ZDF

1 Zucker DM肥胖(zucker diabetic fatty,ZDF )大鼠

ZDF大鼠是常用的2型DM模型动物,该鼠由于瘦素受体突变导致多食、肥胖同时伴有高胰岛素血症、高脂血症和中度高血压。雄性ZDF大鼠一般于8～10周出现DM,有DM的典型症状如多饮、多尿和体重增加缓慢,并可出现神经病变。

雄性ZDF大鼠肌肉GLUT4表达明显降低,其胰岛β细胞GLUT2表达也明显下调,这可能是ZDF大鼠发生2型糖尿病的机制。组织学研究发现,6周龄大鼠胰岛即表现有结构紊乱和纤维化、胰岛β细胞脱颗粒现象,同时胰岛β细胞数量远低于相同周龄的非DM ZDF大鼠。

需确认的信息
1. 模型种属（大鼠还是小鼠或是其他种属）
2. 动物体重有无要求，年龄有无要求
3. 雌雄有无要求
4. 模型构建具体方案
5. 取材要求（采血、取组织样本）

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