JH-II-127一种口服有效的，具有高效力、选择性和脑渗透

JH-II-127

JH-II-127一种口服有效的，具有高效力、选择性和脑渗透性的 LRRK2 抑制剂，其对野生型的 LRRK2 和LRRK2-G2019S 以及突变型的 LRRK2-A2016T 的 IC₅₀值分别为6、2 和 48 nM。JH-II-127 能够抑制小鼠包括大脑在内的所有组织中的 Ser935 磷酸化。JH-II-127 可用于帕金森综合征的研究。

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生物活性    
JH-II-127 is an orally active, highly potent, selective and brain-permeable LRRK2 inhibitor, with IC50s of 6, 2 and 48 nM for wild-type LRRK2 and LRRK2-G2019S and mutant LRRK2-A2016T. JH-II-127 inhibits Ser935 phosphorylation in all tissues of mice, including the brain. JH-II-127 can be used in the study of parkinson's syndrome[1].

体外研究(In Vitro)    
JH-II-127 (0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 µM; 90 min) inhibits LRRK2 in HEK293 cells[1].
JH-II-127 (0.3, 1, 3 µM; 90 min) inhibits endogenously expressed LRRK2 in mouse Swiss 3T3 cells[1].

Western Blot Analysis[1]

Cell Line:    HEK293 cells (expressing GFP-LRRK2, GFP-LRRK2[G2019S], GFP-LRRK2[G2019S + A2016T], and GFP-LRRK2[A2016T], respectively)
Concentration:    0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 µM
Incubation Time:    90 min
Result:    Induced a dose-dependent inhibition of Ser910 and Ser935 phosphorylation in both wild-type LRRK2 and LRRK2[G2019S] stably transfected into HEK293 cells.
Inhibited phosphorylation of Ser910 and Ser935 at approximately 0.3 μM for wild-type LRRK2 and LRRK2[G2019S].
Induced dephosphorylation of Ser910 and Ser935 at a concentration of 0.3-1 μM in the drug-resistant LRRK2[A2016T + G2019S] and LRRK2[A2016T] mutants.

分子量    
416.86

性状    
Solid

Formula    
C19H21ClN6O3

CAS 号    
1700693-08-8

运输条件    
Room temperature in continental US; may vary elsewhere.

储存方式    
Powder    -20°C    3 years
4°C    2 years
In solvent    -80°C    6 months
-20°C    1 month
溶解性数据    
In Vitro: 
DMSO : 110 mg/mL (263.88 mM; Need ultrasonic)

配制储备液    
浓度溶剂体积质量    1 mg    5 mg    10 mg
1 mM    2.3989 mL    11.9944 mL    23.9889 mL
5 mM    0.4798 mL    2.3989 mL    4.7978 mL
10 mM    0.2399 mL    1.1994 mL    2.3989 mL
*
请根据产品在不同溶剂中的溶解度选择合适的溶剂配制储备液；一旦配成溶液，请分装保存，避免反复冻融造成的产品失效。
储备液的保存方式和期限：-80°C, 6 months; -20°C, 1 month。-80°C 储存时，请在 6 个月内使用，-20°C 储存时，请在 1 个月内使用。

In Vivo:
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解方案。以下溶解方案都请先按照 In Vitro 方式配制澄清的储备液，再依次添加助溶剂：

——为保证实验结果的可靠性，澄清的储备液可以根据储存条件，适当保存；体内实验的工作液，建议您现用现配，当天使用； 以下溶剂前显示的百分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过加热和/或超声的方式助溶

1.
请依序添加每种溶剂： 10% DMSO    40% PEG300    5% Tween-80    45% saline

Solubility: ≥ 2.75 mg/mL (6.60 mM); Clear solution

2.
请依序添加每种溶剂： 10% DMSO    90% corn oil

Solubility: ≥ 2.75 mg/mL (6.60 mM); Clear solution
 

参考文献	[1]. Hatcher JM, et al. Discovery of a Pyrrolopyrimidine (JH-II-127), a Highly Potent, Selective, and Brain Penetrant LRRK2 Inhibitor. ACS Med Chem Lett. 2015 Apr 7;6(5):584-9.  [Content Brief]