AZD9496 是有效,选择性的雌激素受体 (ERα) 拮抗

AZD9496

AZD9496 是有效,选择性的雌激素受体 (ERα) 拮抗剂，IC₅₀ 为 0.28 nM。AZD9496 是一种口服有效的选择性雌激素受体降解剂 (SERD)

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生物活性    
AZD9496 is a potent and selective estrogen receptor (ERα) antagonist with an IC50 of 0.28 nM. AZD9496 is an orally bioavailable selective oestrogen receptor degrader (SERD).

IC50 & Target    
IC50: 0.28 nM (ERα antagonism), 0.14 nM (ERα downregulation), 0.82 nM (ERα binding)[1]

体外研究(In Vitro)    
AZD9496 在 ERα 结合、下调和拮抗作用中的效力，IC50 分别为 0.82 nM、0.14 nM 和 0.28 nM。 AZD9496 显著抑制 MCF-7 细胞生长，EC50 为 0.04 nM[1]。 AZD9496 的选择性高于其他测试的核激素受体：雄激素受体 (AR)，IC50=30 μM； 糖皮质激素受体(GR)，IC50=9.2 μM； 孕激素受体（PR），IC50=0.54 μM[2]。

体内研究(In Vivo)    
在雌激素依赖性 MCF-7 异种移植模型中观察到低至 0.5 mg/kg 剂量的显着肿瘤生长抑制，其中这种效应伴随着 PR 蛋白水平的剂量依赖性降低，证明了有效的拮抗剂活性。 与单独的单一疗法相比，将 AZD9496 与 PI3K 通路和 CDK4/6 抑制剂联合使用可产生进一步的生长抑制作用。 与 ICI 182780 对照相比 (P<0.001)，每天一次口服 5 和 25 mg/kg AZD9496 可使子宫重量显着增加，但显着低于 ICI 47699 (P=0.001)[1]。AZD9496 还在长期雌激素剥夺模型 (LTED) 中进行了测试，使用 HCC-1428 LTED 细胞系，该细胞系在没有雌激素的情况下生长，被认为最能代表芳香酶抑制模型。 AZD9496 显示出显着的活性，5 mg/kg 的剂量可使该模型中的肿瘤消退[2]。

分子量    
442.47

性状    
Solid

Formula    
C25H25F3N2O2

CAS 号    
1639042-08-2

运输条件    
Room temperature in continental US; may vary elsewhere.

储存方式    
4°C, protect from light, stored under nitrogen

*In solvent : -80°C, 6 months; -20°C, 1 month (protect from light, stored under nitrogen)

溶解性数据    
In Vitro: 
DMSO : ≥ 104.5 mg/mL (236.17 mM)

H2O : < 0.1 mg/mL (insoluble)

* "≥" means soluble, but saturation unknown.

配制储备液    
浓度溶剂体积质量    1 mg    5 mg    10 mg
1 mM    2.2600 mL    11.3002 mL    22.6004 mL
5 mM    0.4520 mL    2.2600 mL    4.5201 mL
10 mM    0.2260 mL    1.1300 mL    2.2600 mL
*
请根据产品在不同溶剂中的溶解度选择合适的溶剂配制储备液；一旦配成溶液，请分装保存，避免反复冻融造成的产品失效。
储备液的保存方式和期限：-80°C, 6 months; -20°C, 1 month (protect from light, stored under nitrogen)。-80°C 储存时，请在 6 个月内使用，-20°C 储存时，请在 1 个月内使用。

In Vivo:
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解方案。以下溶解方案都请先按照 In Vitro 方式配制澄清的储备液，再依次添加助溶剂：

——为保证实验结果的可靠性，澄清的储备液可以根据储存条件，适当保存；体内实验的工作液，建议您现用现配，当天使用； 以下溶剂前显示的百
分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过加热和/或超声的方式助溶

1.
请依序添加每种溶剂： 10% DMSO    40% PEG300    5% Tween-80    45% saline

Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (5.65 mM); Clear solution

2.
请依序添加每种溶剂： 10% DMSO    90% (20% SBE-β-CD in saline)

Solubility: 2.5 mg/mL (5.65 mM); Suspended solution; Need ultrasonic
 

参考文献

[1]. Weir HM, et al. AZD9496: An Oral Estrogen Receptor Inhibitor That Blocks the Growth of ER-Positive and ESR1-Mutant Breast Tumors in Preclinical Models. Cancer Res. 2016 Jun 1;76(11):3307-18.  [Content Brief] [2]. De Savi C, et al. Optimization of a Novel Binding Motif to (E)-3-(3,5-Difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-methylpropyl)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenyl)acrylic Acid (AZD9496), a Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator and Antagonist. J Med Chem. 2015 Oct 22;58(20):8128-40.  [Content Brief]

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