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(S)-Crizotinib
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3-[(1S)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)pyridin-2-amine
现货
恒斐生物
877399-52-5
5mg
细胞系
BJ、H1437、H2122、H23、H358、H460、HCT116和U2OS细胞
溶解方法
在DMSO中的溶解度>10 mM。为了获得更高的浓度,可以将离心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可以在-20℃以下储存几个月。
反应条件
BJ、SV40T、RASV12细胞(5 μM,3 h);U2OS细胞(5 μM,24 h)
应用
(S)-crizotinib选择性地抑制MTH1的催化活性,IC50值为72 nM,而临床上使用的R异构体是无效的,IC50值为1375 nM。此外,直接结合实验(ITC)表明,与R异构体相比,(S)-crizotinib对MTH1有16倍更高的亲和力。通过测定底物的Km浓度,(S)-crizotinib和MTH1的底物8-oxo-dGTP / 2-OH-dATP的平均IC50值分别为330 nM和408 nM。(S)-crizotinib有效抑制SW480细胞和KRAS突变的PANC1细胞的集落形成,与SCH51344效果相似。此外,体外Kd测量表明,(S)-crizotinib对既定靶点ALK、MET和ROS1的效果不如(R)-crizotinib。(S)-crizotinib对SW480细胞的增殖没有显著影响,而对SV40T和KRASV12细胞具有最大的细胞毒性。在人结肠癌细胞中,(S)-crizotinib诱导DNA单链断裂的增加,激活DNA修复。在动物模型中,(S)-crizotinib通过抑制MTH1,扰乱核苷酸池的动态平衡,从而有效抑制肿瘤生长。
动物模型
SCID小鼠(雌性,5-6周龄)
剂量
25 mg/kg/day,皮下注射;50 mg/kg/day,口服给药
体内小鼠异种移植研究表明,(S)-crizotinib,而非其R异构体,能够损害整体肿瘤进展,特异性减少超过50%的肿瘤体积。
注意事项
请测试所有化合物在室内的溶解度,实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的,属于正常现象。
References:
1. Huber KVM, Salah E, Radic B, et al. Stereospecific targeting of MTH1 by (S)-crizotinib as an anticancer strategy. NATURE,2014;508:222-227
(S)-crizotinib选择性地抑制MTH1的催化活性,IC50值为72 nM。而临床上使用的(R)-crizotinib是无活性的,IC50值为1375 nM。直接结合实验(ITC)表明,(S)-crizotinib与MTH1的亲和性比(R)-crizotinib高16倍。通过测定底物的Km浓度,测得(S)-crizotinib与MTH1作用底物8-oxo-dGTP/2-OH-dATP的IC50值分别为330 nM和408 nM。(S)-crizotinib与SCH51344效果相似,有效地抑制了SW480细胞和KRAS突变的PANC1细胞的集落形成。体外Kd测量表明,(S)-crizotinib对ALK、MET和ROS1的作用比(R)-crizotinib弱。(S)-crizotinib对SW480细胞的增值没有显著效果,但对SV40T和KRASV12细胞是高毒性的。相比于(R)-crizotinib,(S)-crizotinib可以有效地稳定MTH1。细胞内热变动分析验证了BJ-KRASV12细胞中(S)-crizotinib和(R)-crizotinib具有不同的靶点。(S)-crizotinib可以诱导DNA单链断裂的增加,在人结肠癌细胞中激活DNA修复,在动物模型中有效抑制肿瘤的生长,这是通过抑制MTH1从而扰乱核苷酸池动态平衡的结果。
在小鼠异种移植模型中,(S)-crizotinib,而非(R)-enantiomer,能够抑制肿瘤的整体发展并特异性地减少超过50%的肿瘤体积。
参考文献:1. Huber KVM, Salah E, Radic B, et al. Stereospecific targeting of MTH1 by (S)-crizotinib as an anticancer strategy. NATURE,2014;508:222-227
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