利格列汀

利格列汀
【英 文 名】Trajenta
【商 品 名】欧唐宁
【规 格】5mg
【注册分类】3+6类
【研发公司】勃林格殷格翰
【 上市信息】2011年5月获得美国FDA批准；2011年8月获得欧盟批准；
制剂在国内批准进口；
【 适 应 症】2型糖尿病
【用法用量】TRADJENTA的推荐剂量是5 mg每天1次,可与食物或无食物服用。
【转让标的】原料药工艺/注册批件。
【原料成本】目前约3万/kg
【外 观】白色固体粉末
【熔 点】203～209℃
【晶 型】A晶型、B晶型、C晶型、无定型；
【市 场】
糖尿病是一种困扰全球的慢性病，目前全世界约有2.3亿病人，估计到2025年糖尿病病人数目将增加到3亿，2型糖尿病多在35～40岁之后发病，占糖尿病病人90％以上，随着生活水平的提高儿童中的发病率近年也有升高的趋势。
随着人口老龄化趋势和生活方式的改变，与营养和运动密切相关的2型糖尿病患者在我国逐年增加，据文献报道，我国糖尿病患者已达9300万，其中，以2型糖尿病患者为主。因此，对于2型糖尿病患者的血糖控制、改善生活质量、减少远期并发症和延长生存已成为社会高度关注的问题。寻找更多有效的治疗药
物和手段是糖尿病治疗领域的研究方向。
DPP-4抑制剂亦称为格列汀类，是最新的一类糖尿病治疗药物。这类药物可以改善胰腺β细胞的胰岛素分泌，同时可以抑制α细胞的胰高糖素分泌从而降低肝糖输出。格列汀类可抑制GLP-1的分解从而提高GLP-1在血浆的水平，这可促进进食时胰岛素的分泌和抑制胰高糖素的分泌。由于这些药物改善血糖升高时的胰岛素分泌，因此可与不同机制的药物如胰岛素增敏剂或二甲双胍配合使用。实际上，大量采用格列汀类药物单药以及与其他降糖药物联合使用的临床试验已经证实其改善空腹和餐后血糖水平、改善β细胞功能、改善HbA1c水平等作用。
上诉市场调研为北京东亚信德药物研究有限公司市场部整理、发布。
【项目简介】
本品在我国上市的研究数据包括：在国外完成的单药以及与二甲双胍、格列美脲、吡格列酮和胰岛素联合治疗的10项双盲、安慰剂对照、3648名2型糖尿病患者参与，并接受了至少12周利格列汀治疗的研究，和在1551名二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者中进行的一项为期104周的格列美脲对照的长期研究，以及在133名有重度慢性肾功能不全（eGFR＜30 mL/min）的2型糖尿病患者中进行了一项为期52周的安慰剂对照的研究。在国内完成的健康受试者的药代动力学研究以及利格列汀与二甲双胍和磺酰脲类联合治疗国际多中心Ⅲ期试验（试验编号：1218.18）。本试验全球共有1598例患者入组，我国有278例患者入组。
研究结果表明：本品口服后1.5小时可达到血浆峰浓度，有效半衰期约为12个小时，每日给药一次不会引起药物的蓄积。约90%的利格列汀以原型排泄，可用于有肾功能损伤的糖尿病患者，且无需进行剂量调整。利格列汀在健康受试者中的药代动力学与2型糖尿病患者相似。未发现明确的药代特征上的种族差异。
有效性方面：国外各项研究结果均表明本品可以达到较好的血糖控制，我国患者参与的国际多中心研究结果表明，治疗24周后，糖化血红蛋白自基线的平均变化，在安慰剂组为0.09％，在利格列汀组为-0.60％。糖化血红蛋白降低的差异，在各时间点，中国患者、亚洲患者和整个研究人群在两组之间都相似。平均空腹血糖的变化、达到糖化血红蛋白水平<7.0％和<6.5％的机率、以及接受补救药物的治疗等方面，本品均优于安慰剂组。两组之间未观察到平均体重和平均腰围有显著性改变。总体上，在我国患者的有效性数据与全球和亚洲数据基本一致。
安全性方面：国外研究结果显示，本品的耐受性较好，支持本品在我国上市的国际中心试验中，两组不良事件发生率相似，安慰剂组43.8％，利格列汀组38.9％。最常见的不良事件是代谢和营养失调（安慰剂组0％；利格列汀组10.4％）、低血糖（安慰剂组为0％；利格列汀组为10.4％）。严重不良事件在安慰剂为2.1％，利格列汀组为3.5％，没有死亡病例的报告。我国患者的安全性数据与全球和亚洲数据基本相似，未发现国外上市说明书内容以外的新的安全性问题。荟萃现有研究数据表明本品未增加心血管风险。
关于临床试验胰岛素联合治疗试验
　　利格列汀作为胰岛素治疗的联合用药的疗效通过一项为期52周的随机、双盲、安慰剂对照试验进行了评估，该试验的主要终点在24周后进行评估。此项试验总共纳入1261名通过甘精胰岛素、地特胰岛素或NPH 胰岛素治疗后血糖水平未获充分控制的2型糖尿病患者，上述患者被随机分入利格列汀5 mg 每日给药一次治疗组或安慰剂治疗组。此项试验所纳入的患者的基线HbA1c 为>/=7%而且1c 是糖尿病检测指标之一，可提供最近两个月至三个月期间的血糖控制水平的信息。在此项试验之前以及此项试验开展的最初24周期间，患者维持稳定剂量的胰岛素治疗。有16.1%的患者在基线水平未接受口服降糖药物，有75.6%的患者仅接受二甲双胍治疗，有7.3%的患者接受二甲双胍和吡格列酮的联合治疗，另有1.0%的患者仅接受吡格列酮治疗。
　　在第24周时，在胰岛素治疗基础上加用利格列汀的治疗方案显示出相较基线水平的HbA1c 的安慰剂校正后降幅达到-0.65%，而基线HbA1c 为8.3%。利格列汀治疗组与安慰剂治疗组的HbA1c 相较基线水平的差异是相当的，无论患者是否伴有肾功能不全、无论肾功能不全的严重程度如何，均获得了相似结果。利格列汀治疗组的总体低血糖发生频率并未高于安慰剂治疗组（利格列汀治疗组：25.7%；安慰剂治疗组：27.3%）。治疗组之间未出现总体体重的显著差异。
综上所述，本品作为作用机制明确的血糖控制药物，现有研究数据表明其对2型糖尿病患者具有明确的疗效，耐受性较好，与其他已上市的DPP-4抑制剂相比，可用于有肾功能损伤的糖尿病患者，且无需进行剂量调整，因此，本品用于2型糖尿病患者血糖控制的获益大于风险。
本品在我国用于“与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动，用于成年2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制”，是目前我国批准上市的第4个DPP-4抑制剂，本品的上市，可以为我国2型糖尿病患者提供更多一种有效的治疗药物。
【研究进度】
a、已经车间中试规模，1kg/批（在合成制备过程中没有使用特殊设备，反应都是常规常压反应，易操作）
b、质量研究工作进行中。
c、制剂主要工艺参数已经确定。