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文献和实验Nature 重磅:林圣彩院士团队七年攻坚!首次破解「神药」二甲双胍作用靶点之谜
截至目前,二甲双胍发挥作用的多种机制被提出。比如说,二甲双胍可以抑制肝细胞线粒体电子传递链的复合物 I,从而降低线粒体氧耗,并抑制三磷酸腺苷(ATP)的生成,使 AMP/ATP 比值升高。增加的 AMP 还可以抑制果糖-1,6-二磷酸酶-1 和腺苷酸环化酶,从而阻止糖异生;二甲双胍也被认为可以改变细胞氧化还原状态,从而增加 NAD+/NADH 比值,抑制糖异生底物的利用。 在二甲双胍的各种潜在效应物中,腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase , AMPK
为啥我的卡路里燃烧不起来?蔬菜水果中常见的它没准是你减肥路上
腺素能信号传导在小鼠中,饮食诱导的产热由去甲肾上腺素刺激 β3-肾上腺素能受体(β3-AR)激活介导,从而导致腺苷酸环化酶激活,随后 cAMP 和 PKA 活性增加。为了检测 CPF 是否影响这条通路,研究者检测了 cAMP 对 β 受体激动剂—异丙肾上腺素的反应。在分离的棕色脂肪细胞中,观察到 cAMP 降低,导致其下游 HSL、p38MAPK 和 AMPK 的磷酸化和活化减少。这些数据提示 CPF 减少了棕色脂肪组织的 cAMP 和其下游信号,从而降低 UCP1 和控制线粒体功能的关键途径。图片来源
并嘧啶被命名为 dorsomorphin,以此反映其背部化活性。 背部化吡唑并嘧啶此前被描述为 AMP 活化的蛋白激酶的抑制剂(AMPK),但其他的 AMPK 却不能复制其在斑马鱼胚胎的表型,这表明了 AMPK 不是背部化的靶点。相反,dorsomorphin 处理过的动物是很难与一种隐藏在 Alk8 突变中的叫做 lost‑a‑fin 的遗传突变疾病相区分。这种表型相似性表明,dorsomorphin 可能抑制了斑马鱼的 Alk8,对应到人则是 ALK
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