高尿酸血症小鼠模型构建

一、化学诱导法（最常用）

1. 氧嗪酸钾（Potassium Oxonate, PO）联合尿酸前体

• 原理：
  氧嗪酸钾是尿酸酶抑制剂，阻断尿酸代谢；酵母/次黄嘌呤提供尿酸合成底物。

• 方法：

  • 方案1（短期急性模型）：

    • 腹腔注射氧嗪酸钾（250-300 mg/kg/d） + 灌胃次黄嘌呤（300-500 mg/kg/d），连续3-7天。

    • 24小时后血清尿酸（SUA）可升高2-3倍（正常小鼠SUA≈60-120 μmol/L）。

  • 方案2（长期慢性模型）：

    • 在饮水中添加1%氧嗪酸钾 + 5%酵母提取物，持续4-8周。

    • 可诱导持续性高尿酸血症，部分模型出现肾尿酸结晶沉积。

• 验证指标：

  • 血清尿酸（酶法检测）、尿尿酸、肾脏尿酸转运体（URAT1/GLUT9）表达。

  • 肾脏HE染色（观察结晶沉积）或偏振光显微镜（尿酸钠晶体）。

• 注意事项：

  • 氧嗪酸钾需避光配制（pH调至7.4以减少刺激性）。

  • C57BL/6小鼠较敏感，BALB/c可能需更高剂量。

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2. 尿酸酶基因敲除（Uox-KO小鼠）

• 原理：
  敲除尿酸氧化酶基因（Uox），模拟人类尿酸代谢缺陷（人类已丧失尿酸酶功能）。

• 特点：

  • 自发高尿酸血症（SUA可达600-800 μmol/L），但可能伴随早衰和肾损伤。

  • 需使用杂合子（Uox+/-）或条件性敲除以降低死亡率。

• 适用研究：
  痛风性关节炎、慢性肾病机制研究。

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二、饮食诱导法

1. 高嘌呤饮食

• 方法：

  • 饲料中添加10%酵母提取物 + 2%氧嗪酸，持续4-12周。

  • 或补充5%腺嘌呤（可能同时诱导肾纤维化）。

• 特点：

  • 更接近人类饮食结构，但SUA升高较缓慢（2-4周后显著）。

  • 可能伴随体重下降（需监控饲料摄入量）。

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三、复合模型（模拟代谢综合征）

高果糖+氧嗪酸钾

• 方法：

  • 30%果糖饮水 + 氧嗪酸钾（200 mg/kg/d，腹腔注射），持续8周。

• 特点：

  • 同时诱导高尿酸血症、胰岛素抵抗和脂肪肝（适用于代谢综合征研究）。

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四、模型验证与评估

1. 核心指标

2. 分子机制检测

• 尿酸转运体：URAT1（SLC22A12）、GLUT9（SLC2A9）的mRNA/蛋白表达。

• 炎症通路：NLRP3炎症小体激活（检测caspase-1、IL-1β）。

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五、注意事项

1. 品系选择：

   • C57BL/6小鼠对氧嗪酸钾敏感，昆明小鼠需更高剂量。

2. 对照设置：

   • 需设正常饮食组、溶剂对照组（如氧嗪酸钾的PBS溶液）。

3. 伦理问题：

   • 高尿酸血症可能引发急性肾损伤，需每日监测状态。

4. 造模时间：

   • 急性模型（3-7天）适合药物筛选，慢性模型（>4周）适合机制研究。