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- 传统动脉粥样硬化模型需通过高脂饮食等外部方式诱导，希诺谷首次通过基因编辑的方法成功构建动脉粥样硬化犬模型，表现出广泛的动脉粥样硬化、血管狭窄、斑块、继发脑梗等临床症状，能够模拟人类动脉粥样硬化疾病发生发展过程，是这类创新药物早期发现、药效评价及器械评价的理想模型。
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- 2025年07月15日
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北京希诺因生物科技有限公司
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ApoE基因编辑犬|全身动脉粥样硬化模型
基因名称：ApoE基因
编辑方式：双等位基因敲除，基因插入
临床核心症状：
（1）高血脂
（2）全身性动脉粥样硬化
（3）颅内动脉粥样硬化
（4）劲动脉、冠状动脉、髂动脉等多处斑块、血管狭窄
（5）脑基底组织病变、继发脑梗
背景信息
1、动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是由遗传、环境等多因素导致的老年多发性疾病。随着人们生活水平的不断提高，动脉粥样硬化的发病率逐年提升，且呈现年轻化的趋势，其中由冠状动脉粥样硬化、颅内动脉硬化引发的冠心病和脑血管疾病成为人类的主要杀手。在众多的发病因素中，脂质代谢紊乱、尤其是高胆固醇血症与其关系最为密切。
2、ApoE基因
ApoE基因是血浆脂蛋白的重要组成部分，对脂质在细胞内代谢和分布有重要调节作用，特别是与机体内胆固醇的代谢密切相关。ApoE的低表达或缺失将导致血脂含量的增高，从而诱导动脉粥样硬化疾病。近年来，ApoE基因敲除小鼠已成为研究AS发病机制及抗AS药理学研究等方面重要的动物模型之一。虽然小鼠作为AS疾病模型有着广泛的应用，但由于小鼠与人类亲缘关系较远，寿命短，在体型大小、生理结构、生化指标及脂类代谢途径上与人类有较大差异，难以准确模拟人类疾病的发生及治疗过程，因此在AS的相关研究中尚无准确模拟AS疾病的动物模型。
通过对犬进行全基因组测序分析，共计确定约1.93万个基因，其中有1.8万个基因与人类已知基因相同，高于小鼠等其他实验动物，并且犬在脂类代谢、生理解剖等方面与人类相似，是人类心脑血管疾病研究理想的模式动物。因此，我们针对ApoE基因第3号外显子进行基因编辑，获得了4只F0代基因编辑犬：ApoE第3号外显子双等位基因突变-34bp/+17bp和-2236bp。
模型犬F0代结果
1、高血脂
4只F0代出生后始终呈现高胆固醇、高低密度脂蛋白的高血脂表型。
出生后30天血脂（已经发表数据）
1.5~2 岁血脂（尚未发表数据）
2、动脉粥样硬化及并发症
血管B超：
F0代在接近2周岁时进行血管超声检查，结果显示ApoE基因编辑犬右侧颈内动脉起始段后壁探及6.5×1.2mm等回声扁平斑块（图A），流速24/6cm/s（图B），颈内动脉流速20/6cm/s；左侧颈内动脉起始段后壁探及4.1×1.2mm斑块（图C），流速21/6cm/s，呈“振荡型”血流频谱（图D），颈内动脉流速11/6cm/s，呈“振荡型”血流频谱。腹主动脉后壁探及19.9x1.3mm等回声扁平斑块，肾动脉、髂动脉、股浅动脉均可探及不同大小的斑块，血管不同程度的狭窄。
颈内动脉粥样硬化（尚未发表图片）
核磁共振（MRI）：
MRI结果显示ApoE基因编辑犬（Mutant 1）脑梗死。图A和图B箭头所示左额叶、顶叶和颞叶有7.41 ml的大面积梗塞，图C和图D中的箭头表示左基底神经节有1.14 ml的新鲜、急性缺血性梗塞。
脑梗死（尚未发表图片）
剖检结果：
1. F0代在均在2周岁左右死于动脉粥样硬化引发的心、脑血管疾病。剖检发现：由于冠状动脉狭窄、心肌纤维缺血缺氧导致心肌纤维化、心腔扩张。
冠状动脉粥样硬化（尚未发表图片）
注：LCA left coronary artery，左冠状动脉。
2. 两侧颈内动脉、颈外动脉均可见粥样斑块，Mutant 1左侧颈内动脉斑块处可见继发血栓形成（图A）。
颈动脉粥样硬化（尚未发表图片）
注：LECA left external carotid artery，左侧颈外动脉；LICA left internal carotid artery，左侧颈内动脉；LCCA left carotis communis artery，左侧颈总动脉。RECA right external carotid artery，右侧颈外动脉；LICA right internal carotid artery，右侧颈内动脉；LCCA right carotis communis artery，右侧颈总动脉。
3. 基底动脉、大脑前动脉均可见粥样斑块，Mutant 1 基底动脉处可见继发性血栓形成（图B），剖检结果与其生前MRI检查结果相对应。
颅内动脉粥样硬化（尚未发表图片）
注：BA basilar artery，基底动脉；RCA rostral cerebral artery，大脑前动脉
4. 由于模型犬髂动脉、股动脉粥样硬化、血管狭窄，导致后肢供血不足，足背动脉闭塞，后肢坏疽。
坏疽（尚未发表图片）
病理结果：
ApoE模型犬左侧颈内动脉管腔中存在大量红细胞（“*”所示）、胆固醇晶体（“→”所示）和斑块组成的血栓（图B）。基底动脉内膜层明显增厚，管腔内膜下有大量泡沫细胞聚集，胞质内含有大量小空泡（“＃”所示），管腔几乎闭塞（图D）。
ApoE基因编辑犬自出生后始终呈现总胆固醇高、低密度脂蛋白高的高血脂表型，血管B超可见颈内动脉、腹主动脉、肾动脉、髂动脉、股浅动脉等全身多处动脉粥样硬化斑块，多数模型犬晚期后肢供血不足、发生坏疽。该模型使用临床降脂药物辛伐他汀可有效降低总胆固醇、低密度脂蛋白。剖检发现模型犬基底动脉、大脑前动脉迂曲钙化、粥样硬化，严重者甚至出现颈内动脉和基底动脉血栓、脑梗死。ApoE基因编辑犬表型较大程度的模拟了临床动脉粥样硬化并发心、脑血管疾病患者的表型，并且对人类使用降脂药物治疗敏感，是较为理想的动脉粥样硬化相关疾病研究的动物模型。
3、种群数量
F0\F1\F2\F3共120只；
4、模型应用
一、 利用模型犬，进行以下方面致病机制的研究：
1. 动脉粥样硬化的发病机制机理；
2. 在ApoE模型犬的基础上，创建多基因编辑（如SR-BI基因、Akt基因、PDGFRβ基因等）动脉粥样硬化模型犬，深入研究动脉粥样硬化的发病机制机理；
3. 动脉粥样硬化并发心血管疾病、脑血管疾病发病机制机理；
4. 微血管病变并发症如：认知障碍等发病机制机理。
二、 利用模型犬，开展药物有效性评价与新药开发实验：
1. 评估药物对血脂的影响；
2. 评估药物对斑块形成的影响；
3. 评估药物对动脉粥样硬化并发心血管疾病、脑血管疾病的治疗效果；
4. 评估药物对动脉粥样硬化并发认知障碍的治疗效果等。
三、 利用模型犬，开展医疗器械、外科手术等非药物治疗有效性实验与评价；
四、 在模型犬的基础上，通过饮食诱导、外科手术等方式诱导其他疾病动物模型。
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