免疫及生物制剂
免疫及生物治疗针对自身免疫病的发病及病变进展的主要环节,抑制自身免疫的病理过程并达到治疗的目的。目前已有数个生物治疗药物被美国或者欧洲国家FDA批准用于自身免疫病的治疗,数十种生物治疗药物在进行临床试验,有些方法已显示出很好的研究及应用前景。
1.T细胞受体多肽及T细胞疫苗 主要包括TCR抑制性多肽和TCR疫苗。给动物注射髓鞘碱性蛋白特异的减活T细胞克隆(亚致病剂量),能有效地预防EAE的发生。这可能是通过诱导生成针对效应T细胞受体独特型的抑制性T细胞所致。
2.针对细胞因子的免疫治疗 由于细胞因子在自身免疫损伤的过程中伴演重要角色,致炎细胞因子成为生物治疗的主要靶分子。利用单抗或重组的细胞因子受体抑制炎性细胞因子的活性。这种治疗包括两大类:①利用单抗或重组的细胞因子受体抑制炎性细胞因子(如IL-1、TNF-。、II;2)的活性。②利用具有抗炎作用的细胞因子(如IL-4、IL-10)治疗自身免疫病。最具代表性的是针对IL-1及TNF-。的治疗。IL-1受体拮抗剂(1L-lra)是通过干扰IL-1与其受体结合而阻断EAE而致的四肢麻痹的程度及病理过程。TNF-α抗体可阻止TNF-α转基因鼠关节炎的发生。进一步的实验还证明,丝裂原诱发的单个核细胞增生反应经TNF-α抗体处理后恢复至正常。对TNF-a抗体作用机制的一系列研究发现,TNF-α抗体对跨膜TNF-α的亲和力很强,并可由此激活补体依赖性细胞毒反应。因此,抑制了TNF-α及其表达细胞的致病作用。TNF-α抗体还可能通过抑制环氧合酶-2发挥抗炎作用。1998年美国FDA批准两种TNF-α抑制剂上市,用于治疗Crohn病和RA,已取得疗效而无严重毒副作用发生。
3.针对细胞黏附分子的免疫治疗 血管内皮细胞表面的黏附分子对淋巴细胞及白细胞的黏附作用是这些细胞迁移及在炎症部位聚积的主要因素。已经发现,p选择素、LFA-1及其配体、ICAM-1在淋巴细胞穿过内皮细胞层中起关键作用。LFA-1β(CDl8)抗体、ICAM-1(CD54)抗体、CD44抗体及CDl8抗体等均在实验阶段显示出一定的效果。
4.淋巴细胞表面分子抗体 主要包括T细胞表面标志CD4和CD5的单抗、活化B细胞表面标志CDl9、CD20的单抗、T细胞表面辅助受体CD7、CDw52、TAC及IL-2R的抗体等。
5.经口耐受 经肠道吸收的抗原可能引起相应克隆失活,或激活特异性T细胞,产生对该抗原的抑制作用,即所谓经口耐受现象。以此为理论依据,近年来有许多经口耐受治疗自身免疫疾病的尝试。已经发现,口服胶原、髓鞘碱性蛋白(MBP)、胰岛素和蛋白S可分别有效地抑制和减轻CIA、EAE、糖尿病及葡萄膜炎等动物自身免疫病的发生和发展。
6.基因治疗 自身免疫病是遗传易感性疾病,因而基因治疗的方法及效果远不同于单基因遗传病。目前的大多数工作仍停留在体外或在动物模型的研究。迄今,研究较多的靶基因包括II/1ra、Ⅱ/-10和TNF-p。作为载体,腺病毒及逆转录病毒及其相关病毒载体应用较广。但是,每种载体的携带能力、在体内滞留时间及制备条件等各不相同。
7.免疫球蛋白 静脉输注性免疫球蛋白(1VIG)已被用于多种自身免疫病的治疗,其机制并不十分清楚,推测可能与免疫球蛋白的下列作用有关:①抑制自身抗体的产生;②结合抗原;③抑制T细胞免疫;④抑制TNF-。产生;⑤健康人血清中含有具有免疫调节作用的抗体成分,如抗活化态T细胞抗体。
8.造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT) 传统上用于治疗血液系统恶性疾病,经过数十年的探索,该项技术的安全性大大提高,应用已扩展至自身免疫病领域并获得较好效果。HSCT治疗自身免疫病的主要方法为白体外周血干细胞移植(autologous PBSCT)。 目前认为,HSCT治疗自身免疫病的主要机制在于:①HSCT预处理过程中应用了大剂量免疫抑制剂,清除了体内的致病性免疫细胞。②HSCT摧毁了患者的异常造血和免疫系统,输注人体内的造血干细胞分化形成新的造血系统并重建免疫,新的免疫系统在未暴露于疾病启动因素前不会发生自身免疫反应,使病情得以长期缓解。对于常规治疗无效的重症自身免疫病,HSCT是一可供选择的方案,可使病情达到短期和中期缓解,具有一定程度的可行性和安全性,但移植后仍有约30%的复发率。
用于自身免疫病治疗的常用方案及生物制剂