肿瘤亚克隆演变与T细胞动态是华氏巨球蛋白血症中伊布替尼可变反应的基础

为阐明华氏巨球蛋白血症（WM）对依鲁替尼差异反应及耐药的分子基础，我们开展了一项针对初治患者的依鲁替尼单药治疗前瞻性2期试验。通过单细胞多组学技术对17例患者从基线至48个治疗周期内连续采集的74份骨髓穿刺样本进行分析。骨髓细胞主要分为B细胞/浆细胞区室和T细胞区室。对恶性B细胞/浆细胞的纵向克隆追踪识别出3种不同的进化模式：进化型（早期克隆收缩伴随晚期克隆扩增及基因组复杂性增加）、退化型（早期克隆扩增伴随晚期克隆收缩及基因组简化）和无进化型（稳定的克隆结构）。进化模式与疾病进展密切相关，而退化模式与持久临床反应相关。耐药克隆的转录组分析支持开发并验证了华氏巨球蛋白血症依鲁替尼预测（WIP）评分，该评分可在基线时预测治疗反应。在WIP特征中，LYN成为关键调控因子；敲低或抑制LYN能显著增强WM细胞对依鲁替尼的敏感性，提示了一种合理的联合治疗策略。同时，在疾病进展患者中，GZMB+ CD8+效应记忆T细胞在治疗后扩增并与肿瘤进化共存。这些细胞表现出持续受损的细胞毒性程序（如GNLY）、去分化的记忆样状态、PDCD1表达升高及T细胞受体多样性降低。综上，本研究首次构建了WM在依鲁替尼治疗下肿瘤克隆进化与T细胞功能障碍的单细胞研究框架，引入WIP评分作为治疗反应的预测性生物标志物，并确定了驱动耐药的可干预肿瘤内在机制与免疫机制。本试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT02604511）。