ROCK1抑制通过SMURF2介导的PD-L1降解启动EGFR突变型NSCLC的抗肿瘤免疫

表皮生长因子受体（EGFR）突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中较为常见，但通常导致对免疫治疗的应答较差，这可能归因于抑制性的肿瘤免疫微环境。本研究通过磷酸化蛋白质组学分析发现，Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶1（ROCK1）在EGFR突变型NSCLC中激酶活性显著升高。抑制ROCK1虽然仅轻微抑制肿瘤细胞增殖，但在体外和体内实验中显著增强了CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。机制上，ROCK1抑制通过GSK3α介导的PD-L1丝氨酸283位点磷酸化，促进E3泛素连接酶SMURF2对PD-L1的泛素化和降解，从而抑制PD-L1表达，增强了CD8+ T细胞的细胞毒性活性。此外，在EGFR突变型NSCLC小鼠模型中，ROCK1抑制剂与PD-L1阻断联合应用显示出显著的抗肿瘤效果。总体而言，本研究揭示了ROCK1在调节肿瘤免疫微环境中的关键作用，并强调靶向ROCK1可能改善EGFR突变型NSCLC患者的免疫治疗效果。补充信息：在线版本包含补充材料，可访问10.1186/s12943-026-02653-2获取。