阻断肿瘤内源性TGF-β信号驱动小细胞肺癌超进展
BLOCKADE OF TUMOR-INTRINSIC TGF-Β SIGNALING DRIVES HYPERPROGRESSION IN SMALL CELL LUNG CANCER
作者信息Brett A Schroeder, Chirayu Mohindroo, Anna-Lena Meinhardt, Nobuyuki Takahashi, Yang Zhang, Min-Jung Lee, Sarthak Sahoo, Renee N Donahue, Rajesh Kumar, Michael Nirula, Yuan Yang, Shraddha Rastogi, Nahoko Sato, Sunmin Lee, Yo-Ting Tsai, Sophie Zhuang, Amira Kazi, Yue Huang, Parth Desai, Samantha Nichols, Linda Sciuto, Danielle Pinkiert, George Chrisafis, Max Greenberg, D Nathan Biery, Rusul Al-Marayaty, Howard H Yang, Maxwell P Lee, Christopher W Schultz, Rajaa El Meskini, Devon Atkinson, Kristen Fousek, James L Gulley, Jeffrey Schlom, Masashi Sato, Roshan L Shrestha, Ajit Kumar Sharma, Mohit Kumar Jolly, Claudia Palena, Lalage M Wakefield, Anish Thomas
基质免疫抑制通路是免疫检查点抑制剂反应的关键调节因子，但其肿瘤内在影响尚未完全明确。我们在小细胞肺癌中开展了bintrafusp alfa（一种双功能PD-L1/TGF-β抑制剂）的临床试验。在34名可评估患者中，18%出现部分缓解，20%疾病稳定，62%疾病进展；其中38%的进展者符合超进展疾病（HPD）标准。在其他肿瘤类型（n=450）中也观察到HPD现象，且bintrafusp治疗组的HPD发生率高于单纯PD-(L)1阻断治疗。血液和肿瘤谱分析显示，HPD与系统性免疫抑制及TGF-β信号通路激活相关。功能研究表明，肿瘤内在的TGF-β信号在一部分小细胞肺癌中抑制增殖；阻断该通路会引发过度增殖。通过细胞系和肿瘤样本的外部验证，确认存在与较差生存期相关的肿瘤内在TGF-β高表达转录状态。这些发现共同揭示了TGF-β在特定情境下的生长抑制功能，并为靶向基质免疫抑制通路时采用肿瘤内在生物标志物指导提供了理论依据。
