增强依从性干预与儿童急性淋巴细胞白血病复发：儿童肿瘤学组随机试验ACCL1033结果

急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿获得持久缓解需要进行为期18至24个月的维持治疗阶段，期间每日自行口服巯嘌呤（6MP）[1,2,3,4]。先前的一项多中心研究表明，6MP依从率低于95%与复发风险增加2.7倍相关[4]。在首次缓解期进入维持治疗的儿童中，超过40%的复发可归因于次优的6MP依从性[4,5,6]。漏服6MP最常见的原因是遗忘[5]；依从性好的患者认可父母的警惕性有助于克服遗忘问题[7]。这些发现促使开展了一项多中心III期随机临床试验（RCT），以测试在维持治疗期间接受6MP的ALL儿童和青少年中，提高依从性策略的有效性[8]。入组时年龄<12岁的ALL患儿的父母，以及年龄≥12岁的ALL患儿父母和青少年患者，被随机分配接受单纯教育（EDU）或包含解决依从性促进因素/障碍（即遗忘、父母警惕性）的干预包（IP）[5,7]。该试验的主要目的是确定EDU与IP对6MP依从性的影响；该试验的结果因患者年龄而异[8]。在<12岁的参与者中，干预后6MP依从率在EDU组与IP组之间相当高（p=0.53），而在≥12岁的参与者中，IP组的依从率显著更高（p=0.04）[8]。在本报告中，我们描述了探索性目标的结果，该目标按干预组检查了复发风险。我们检验了以下假设：在≥12岁的参与者中，与IP组相比，EDU组将导致更高的复发风险，但在<12岁的参与者中，两组复发风险相当。这项研究者发起的、非盲法、平行组RCT（ACCL1033；NCT01503632）在美国59个儿童肿瘤学组（COG）中心进行。入组时间为2012年至2018年；参与者被随访至2025年8月。资格标准（详见主要报告[8]）包括：诊断ALL时年龄≤21岁，在入组依从性试验时处于首次临床缓解期，正在接受6MP维持治疗。治疗方案详见补充表S1。参与者按1:1随机分配至IP组或EDU组，采用分层区组随机化，以入组年龄（<12岁；≥12岁）和种族/民族（非西班牙裔白人、西班牙裔、非洲裔美国人、其他）作为分层因素。教育计划包括ALL患者/家长的短视频，内容涉及对ALL易感性/严重性的认知、对服用6MP益处/障碍的认知，以及患者/家长如何克服此类障碍的示例。研究参与者（EDU组和IP组）在干预开始时在诊所观看视频，可根据语言偏好（英语/西班牙语）自行调整观看。IP组的干预组成部分包括：（i）教育（同EDU组），（ii）医疗保健提供者通过符合HIPAA标准的基于网络的应用程序（MedActionPlan/CT）每天向父母（对于<12岁患者）或患者和父母（对于≥12岁患者）发送个性化短信，以及（iii）由指定父母进行的每日直接监督治疗[8]。入组后的前28天，两组参与者均从药物事件监测系统（MEMS）设备获得6MP，不进行干预，以计算基线依从率。MEMS使用微电子技术记录6MP药瓶打开的日期和时间[9]。依从率定义为每位患者MEMS开启的天数与处方要求服用6MP的天数之比。干预持续16周。参与中心提交年度报告，详细记录入组后最多10年的末次随访、复发或死亡日期。采用意向性治疗分析，使用次分布风险回归分析比较干预组之间的复发风险，将非复发死亡视为竞争风险[10]。使用SAS统计软件v9.4进行分析。持续完全缓解者的平均（SD）依从率（92%[12%]）高于复发者（86%[17%]，p=0.059）。非依从患者（依从率<95%）的5年累积复发率高于依从患者（依从率≥95%）：13.4%（95% CI=6.4–18.4）对比6.0%（95% CI=3.1–8.5），p=0.009（补充表S2）。分析按年龄组（<12岁；≥12岁）在整个队列中进行。作为事后分析，我们检查了诱导结束微小残留病（EOI MRD）≤1%的参与者亚组的复发风险，以尽量减少疾病生物学的影响。71名患者（16%）无法获得EOI MRD状态；在这种情况下，具有良好细胞遗传学的患者被任意分配到EOI MRD≤1%组。EDU组（n=143）和IP组（n=147）参与者的基线特征具有可比性（表1）。中位随访7.7年（0.2–10.3）后，EDU组与IP组的5年累积复发率分别为4.4%对比7.3%，p=0.31（补充表S3）。多变量分析调整了入组年龄、种族/民族、从维持治疗开始到研究入组的时间以及EOI MRD，结果显示两组间复发风险无差异（EDU：风险比[HR]=0.63，95% CI=0.2–1.7，p=0.35；参考：IP组）（图1A，补充表S4）。在两个年龄组（整个队列）中，从干预开始到复发、死亡或末次随访日期，随机分配到EDU组（参考：IP组）的复发风险。调整了试验入组年龄、种族/民族、从维持治疗开始到研究入组的时间和EOI MRD。B在两个年龄组（EOI MRD≤1%的患者）中，从干预开始到复发、死亡或末次随访日期，随机分配到EDU组（参考：IP组）的复发风险。调整了试验入组年龄、种族/民族以及从维持治疗开始到研究入组的时间。EDU表示单纯教育；IP表示干预包。EOI MRD表示诱导结束MRD。除了EDU组中EOI MRD≤1%的患者比例低于IP组（14%对比28%，p=0.04）外，EDU组（n=71）和IP组（n=83）参与者的基线特征具有可比性（表1）。中位随访4.86年（0.08–9.45）后，EDU组与IP组的5年累积复发率分别为15.1%对比10.5%，p=0.47（补充表S3）。多变量分析调整了上述因素，结果显示EDU组患者的复发风险更高（HR=1.84，95% CI=0.7–4.9，p=0.22；参考：IP组）（图1A，补充表S4）；然而，该差异未达到统计学显著性。EDU组（n=124）和IP组（n=129）参与者的基线特征（表1）具有可比性。中位随访8.1年（0.2–11.0）后，EDU组与IP组的5年累积复发率分别为3.5%对比5.3%，p=0.48（补充表S3）。多变量分析调整了研究入组年龄、种族/民族以及从维持治疗开始到入组的时间，结果显示两组间复发风险无差异（EDU：HR=0.7，95% CI=0.2–2.1；p=0.52；参考：IP组）（图1B，补充表S5）。EDU组（n=61）和IP组（n=60）参与者的基线特征具有可比性（表1）。中位随访5.5年（0.2–9.5）后，EDU组与IP组的5年累积复发率分别为14.8%对比3.9%，p=0.07（补充表S3）。多变量分析显示，EDU组患者的复发风险更高（HR=5.1，95% CI=1.1–24.4，p=0.04；参考：IP组）（图1B，补充表S5）。我们先前已报告了我们多中心RCT的主要结果[8]，表明提高依从性的干预措施在≥12岁的ALL患者中产生了更高的依从性，但在<12岁的患者中，两组的依从率均相当高。青少年尤其可能出现次优依从性[5,6]，原因是独立性增强和父母监督减少，导致该亚组从我们的提高依从性干预中获益[8]。在本报告中，我们描述了改善6MP依从性所带来的益处是否导致复发风险降低，检验了以下假设：在较年轻年龄组中，两组的复发风险相当，但在较年长年龄组中，随机分配到EDU组的复发风险高于IP组。我们在整个队列中以及EOI MRD≤1%的亚组中检验了这一假设，以确保我们检查的是干预措施对可能