PD-1阻断诱导的CD8+ T细胞DKK1表达促进血脑屏障通透化

抗PD-1治疗使部分脑转移（BrM）患者获益，但其疗效的异质性反映了我们对脑-免疫生态系统的理解尚不完整。为阐明这种差异性的宿主驱动因素，我们采用单细胞RNA测序技术对脑微环境进行了表征。尽管抗PD-1治疗能诱导强烈的抗肿瘤免疫激活，但在所有测试的免疫检查点抑制剂（ICI）中，它独特地破坏了血脑屏障（BBB）完整性。这种屏障通透性改变由表达DKK1的活化CD8+ T细胞通过诱导β-catenin/TCF和FOXM1通路介导，导致内皮细胞稳定性降低。清除血浆DKK1可恢复BBB完整性并减少实验性BrM形成。临床数据显示，接受抗PD-1治疗的肺癌患者大脑磁共振成像对比增强增加，提示BBB紊乱，且无应答者血浆DKK1水平升高与更高BrM发生率相关。在ICI耐药BrM模型中，序贯给予抗PD-1治疗后接顺铂治疗可改善顺铂的颅内递送并提升疗效。这些发现确立了抗PD-1诱导的BBB调控可作为BrM管理中可干预的薄弱环节。研究意义：本研究表明PD-1阻断会诱导活化CD8+ T细胞表达DKK1，从而导致BBB通透性增加。这一先前未被认识的宿主驱动机制可能解释免疫治疗颅内反应的异质性，并为通过调控BBB增强药物递送和疗效提供了治疗新策略。相关评论见Karreman和Winkler撰文，第831页。