高选择性口服KRASG12D抑制剂RNK08954的临床前表征及临床活性研究

KRAS G12D是实体瘤中最常见的KRAS突变亚型，但目前临床尚无可用药物。RNK08954是一种强效选择性KRASG12D抑制剂，能抑制KRASG12D突变细胞的增殖，在小鼠异种移植模型中显示出显著的肿瘤消退效果，同时抑制KRAS介导的信号传导。RNK08954的体内效应源于其独特的药代动力学特征及在肿瘤组织中显著延长的滞留时间。该药物与免疫检查点阻断疗法具有协同作用。在Ia期研究中，36例可评估患者的中位随访时间为4.85个月。在非小细胞肺癌患者中，客观缓解率（未经确认）为58.33%；在胰腺导管腺癌患者中，1000-1200 mg剂量组的客观缓解率（未经确认）为33.33%。本研究证实了RNK08954在KRASG12D突变患者中作为单药或联合疗法的临床潜力。意义：RNK08954可能成为首个口服生物可利用的KRASG12D抑制剂，其独特性体现在药代动力学特性、临床前疗效、在非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌患者中取得鼓舞人心的初步临床活性，以及与免疫检查点阻断疗法的协同潜力。该药物有望通过靶向实体瘤中最常见的KRAS突变，解决当前迫切的未满足临床需求。