GPR183通过7α,25-OHC正反馈环路增强CAR-T细胞浸润与抗肿瘤免疫

背景：T细胞向实体瘤浸润不足是影响免疫疗法（尤其是CAR-T疗法）疗效的主要障碍。因此，识别能够促进T细胞向肿瘤部位迁移的关键分子至关重要。GPR183（EBI2）作为氧化甾醇的受体，其在抗肿瘤T细胞免疫中的作用及其在CAR-T细胞工程中的应用潜力尚未得到充分阐释。方法：通过分析乳腺癌和卵巢癌的公共单细胞转录组数据，识别GPR183在T细胞亚群中的差异表达模式，并利用流式细胞术进行验证。通过体外Transwell迁移实验、GPR183敲除及过表达模型等功能实验，证实GPR183对T细胞迁移的调控作用。为探究其分子机制，我们采用配体刺激、共培养系统和转录组测序等方法。进一步构建了GPR183敲低或过表达的HER2靶向CAR-T细胞模型，通过体外细胞毒性实验、IFN-γ分泌检测及小鼠体内肿瘤异种移植模型，系统评估GPR183对CAR-T细胞功能的影响。结果：单细胞分析显示，GPR183高表达T细胞呈现中央记忆表型，且富集于迁移相关信号通路。功能实验证实GPR183是T细胞迁移的关键正向调控因子。机制上，T细胞与肿瘤细胞的直接接触诱导肿瘤细胞中CH25H和CYP7B1上调，促使7α,25-OHC生成增加，进而激活GPR183并进一步强化其表达，形成正向反馈环路。在HER2-CAR-T模型中，GPR183过表达显著增强了肿瘤浸润、IFN-γ分泌及肿瘤细胞杀伤能力，并在体内产生协同提升的抗肿瘤效果。结论：本研究首次揭示GPR183介导的正反馈环路是调控T细胞肿瘤浸润的关键新机制。通过基因工程增强GPR183表达，可显著提升CAR-T细胞的迁移能力与抗肿瘤功能，为克服当前实体瘤治疗瓶颈提供了新的治疗靶点与理论基础。补充信息：在线版本包含补充材料，详见10.1186/s12943-026-02642-5。