Spatially-resolved subtype progression reveals metabolic vulnerabilities in pancreatic ductal adenocarcinoma

背景：胰腺导管腺癌（PDAC）表现出显著的分子异质性和不良预后，亟需开发新型个体化疗法。基底亚型与经典型亚型分别受糖酵解和脂质代谢驱动，具有不同的预后意义，需要进一步阐明其潜在的转录调控机制。方法：通过空间RNA测序技术，我们绘制了PDAC分子亚型异质性图谱，捕获了空间分辨的基因表达特征，并构建了一个包含42,035个空间点位的高分辨率综合数据集。亚型分类结果通过多重免疫荧光染色及患者来源类器官与异种移植模型的定量分析进行验证。结果：我们的分析解析了癌细胞特征信号，解构了肿瘤内异质性，并描绘出从经典型向基底亚型演化的轨迹。我们发现了代谢"热点"的高级别肿瘤微区，其特征为糖酵解与脂肪生成在两种亚型中同时富集，提示其可作为跨亚型的治疗靶点。临床前模型证明，尽管基底亚型依赖糖酵解，但经典型与基底型肿瘤均对糖酵解抑制敏感。结论：本研究证明代谢特征、空间背景与肿瘤-基质互作构成驱动PDAC行为的不可分割的三元体系。我们的发现表明，侵袭性代谢肿瘤微区可通过糖酵解抑制进行跨亚型靶向治疗，这对亚型特异性治疗分区的传统观念提出了挑战，并揭示了高适应性代谢微区是驱动肿瘤进展的储备库。补充信息：在线版本包含补充材料，可访问10.1186/s12943-026-02628-3获取。