内源性CD28驱动CAR-T细胞在多发性骨髓瘤和淋巴瘤模型中的持续活性

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已重塑多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局，但接受BCMA靶向CAR T细胞治疗的大多数患者仍会经历疾病复发。因此，我们试图探究抑制CD28生存信号是否能增强MM对CAR T细胞疗法的敏感性。与预期相反，在临床前MM和淋巴瘤CAR T治疗模型中，阻断CD28与CD80/86的相互作用反而加速了肿瘤再生。基因敲除研究显示，4-1BB共刺激CAR T细胞上的内源性CD28能延长其体内活性，重编程线粒体代谢以维持氧化还原平衡，并在肿瘤微环境中刺激肿瘤模型特异性炎症细胞因子的增殖与释放。值得注意的是，短暂阻断CD28虽降低了部分肿瘤微环境细胞因子水平，但并未显著影响CAR T细胞治疗小鼠的生存。总体而言，这些数据直接证明内源性CD28信号在多发性骨髓瘤和淋巴瘤模型中能够调控CAR T细胞的应答反应。