关联研究中基因排序的驱动因素：特异性、长度与偶然性

标准全基因组关联研究(GWAS)和罕见变异负荷检测是识别性状相关基因的重要工具¹。尽管这些方法在概念上相似，但通过分析英国生物样本库中209个数量性状的关联研究²⁻⁴，我们发现它们系统性地优先选择不同的基因。这引出了一个核心问题：基因应如何被理想地优先排序？我们提出两个优先排序标准：（1）性状重要性——基因对性状的定量影响程度；（2）性状特异性——目标基因对研究性状的重要性相对于其在所有性状中的重要性。研究发现，GWAS优先选择靠近性状特异性变异位点的基因，而负荷检测则优先选择性状特异性基因。由于非编码变异可能具有环境特异性，GWAS能够优先筛选高多效性基因，而负荷检测通常无法实现。两种研究设计还会受到不同性状无关因素的影响，增加了结果解读的复杂性。我们的结果表明，负荷检测与GWAS揭示了性状生物学的不同层面，并为改进其解读与应用提供了方向。