慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）是全球范围内备受关注的重大公共卫生挑战。作为一种临床表现复杂、病理机制高度异质性的疾病，CKD的进展涉及多种病因共同或各自独特的分子通路。目前，糖尿病肾病（DKD）、高血压肾病（HTN）和肾小球肾炎（GN）是导致终末期肾病发生率持续升高的三大主要病因。尽管临床表现相似，不同病因背后的生物学过程却存在显著差异。因此，深入揭示不同病因特有的分子机制，不仅有助于理解CKD的疾病本质，也为推动精准诊断、分层管理和靶向治疗提供了关键科学依据。
文章简介
荷兰格罗宁大学医学中心Hiddo J.L. Heerspink教授团队与阿斯利康研发团队合作，通过Olink高通量蛋白质组学技术，首次系统性描绘了不同CKD病因的特异性蛋白质组学图谱。结果发表于《Nephrol Dial Transplant》杂志。
本研究依托DAPA-CKD临床试验，纳入了4,304名CKD患者，其中2,485名（57.7%）获得了合格的基线血浆样本用于蛋白质组学分析。该研究人群平均年龄62岁，33%为女性，65%患有2型糖尿病。
所有受试者均符合严格的入组标准：估算肾小球滤过率（eGFR）介于25–75 mL/min/1.73m²，尿白蛋白与肌酐比值（UACR）范围为200–5000 mg/g，覆盖了从中度到重度蛋白尿的典型CKD人群。
该研究的一大亮点是样本量大、病因分类清晰，且所有患者均接受标准治疗，保证了研究结果的临床相关性。
图解摘要
研究显示，DKD是主要的CKD病因，患者占研究人群的56%。与其他病因相比，DKD患者的基线eGFR更高，心血管疾病患病率更高，他汀类药物和利尿剂治疗率也更高。
总体而言，DKD患者的蛋白质组学特征最为显著，与非DKD患者相比有574种蛋白质存在差异表达，其中422种上调，168种下调。神经丛蛋白B2（PLXNB2）、含铜胺氧化酶3（AOC3/VAP-1）和肾损伤分子-1（HAVCR1/KIM-1）在DKD患者中显著上调。其中KIM-1表现出最大的表达差异倍数，提示了肾小管损伤在DKD中的核心地位。双特异性蛋白磷酸酶13（DUSP13）和软骨粘连蛋白1（CHAD）在DKD患者中显著下调。
通路分析进一步揭示，胰岛素样生长因子转运调节、肝纤维化、中性粒细胞脱颗粒、病原体诱导的细胞因子风暴信号传导、粒细胞粘附和动脉粥样硬化信号通路在DKD中显著富集。此外，肝X受体-维甲酸X受体激活（LXR-RXR）通路在DKD与非DKD患者中存在差异调节。IL-6被鉴定为DKD相关所有通路的核心上游调节因子，为靶向治疗提供了新方向。
慢性肾脏病不同病因的差异蛋白火山图。y 轴表示显著性，以 -log10 校正后的 P 值表示。x 轴表示log2差异。
GN占研究人群的17%，患者通常更年轻，亚裔比例更高，心力衰竭和心血管疾病病史较少，且相对于其他病因女性比例更高。
在比较GN与其他病因时，研究人员发现了142种差异表达蛋白质，其中68种上调，74种下调。ADP-核糖基转移酶3（ART3）、双特异性磷酸酶13（DUSP13）和SLIT与NTRK样家族成员1（SLITRK1）上调最为显著，形成了与其他病因相比的独特表达差异。nephrin（NPHS1）作为肾小球裂孔隔膜的关键结构蛋白，在GN患者中显著下调。此外，晚期糖基化终末产物特异性受体（RAGE）和硫酸乙酰肝素6-O-磺基转移酶2（HS6ST2）表达上调，提示糖萼破坏和炎症反应在GN发病机制中的作用。
通路分析显示，高迁移率族蛋白B1信号传导、IL-15产生，CLEAR信号通路和糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白的合成与GN密切相关，反映了肾小球特异性损伤的分子基础。
HTN占研究人群的17%，患者比GN年龄更大，且UACR低于GN或DKD患者。
HTN患者的蛋白质组学特征相对较为局限，仅发现10种差异表达蛋白质，7种下调，3种上调。其中，表皮调节素（EREG）表现出最显著的上调（log2差异0.38），而过氧化物氧还蛋白3（PRDX3）和骨形态发生蛋白4（BMP4）等也显示出特异性改变。
CKD病因分层的通路网络
这项研究具有重要的临床意义：首先，确立了不同CKD病因的特异性分子指纹，为精准医学奠定了基础。其次，发现的生物标志物有望用于早期诊断和疾病监测。最重要的是，研究揭示了多个可靶向的分子通路，为新药开发提供了方向。
例如，针对VAP-1的抑制剂已在二期临床试验中显示出降低DKD患者蛋白尿的效果。而IL-6作为DKD的核心调节因子，其抑制剂ziltivekimab在CKD患者中也显示出抗炎和抗动脉粥样硬化的潜力。
研究团队还在肾脏精准医学项目（KPMP）队列中验证了DKD相关标志物，PLXNB2和VAP-1在外部队列中显示出相同的表达趋势，增强了研究结果的可靠性。
未来研究方向包括验证这些生物标志物在更广泛人群中的适用性，以及探索它们在指导个体化治疗中的价值。随着蛋白质组学技术的不断进步，我们有理由相信，CKD的精准医学时代正在加速到来。
1. M André de la Rambelje, Iris E Beldhuis, Hiddo J L Heerspink, Peter J Greasley, Rasmus Agren, Ann Hammarstedt, C David Sjöström, Adriaan A Voors, Niels Jongs, Protein profiles and associated biological pathways among different aetiologies of chronic kidney disease: new insights from DAPA-CKD, Nephrology Dialysis Transplantation, 2025;, gfaf180
