突破晚期胃癌二线治疗困境：Olink助力探索新方向

胃癌是全球范围内高发的恶性肿瘤之一，尤其在我国，其发病率和死亡率持续处于较高水平。对于晚期胃癌患者，一线治疗失败后，二线治疗方案选择有限、疗效欠佳，患者普遍预后较差。目前，紫杉醇或伊立替康单药化疗是常用的二线治疗手段，但效果仍不理想，患者中位生存期较短。因此，探索更有效的二线治疗策略，以改善患者生存质量并延长生存时间，始终是临床研究的重点方向。

上海交通大学医学院附属瑞金医院研究团队在《Advanced Science》上发表了一项探索性研究，评估了仑伐替尼（Lenvatinib）联合紫杉醇作为晚期胃癌二线治疗的疗效与安全性。研究发现，该组合疗法不仅耐受性良好，还展现出令人鼓舞的初步疗效，并提出了一个可能用于预测疗效的新型生物标志物评分系统（DNBscore），为胃癌的精准治疗提供了新思路。

• 研究设计：剂量递增探索性研究，采用“3+3”设计，仑伐替尼剂量为4、8、12、16 mg（每日口服），紫杉醇固定剂量为135 mg/m²（每3周静脉注射）。

• 患者人群：11例HER2阴性的晚期胃癌患者，均接受过铂类为基础的一线治疗，其中三例患者接受过PD-1抗体治疗。

• 终点指标：

  - 主要终点：MTD（基于剂量限制性毒性DLT）。

  - 次要终点：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。

• 生物标志物分析：

  - 采集系列血液样本（基线、治疗后第5天、治疗期间、疾病进展），通过Olink Target 96 Immuno-Oncology 和Cell Regulation Panel 检测了184个蛋白的表达。采用偏最小二乘判别分析（PLS-DA） 和动态网络生物标志物（DNB）分析识别疗效相关蛋白，构建DNB评分系统（DNBscore）。

试验设计

亮点结果

在研究期间，未观察到剂量限制性毒性（DLT），最终确定仑伐替尼的最大耐受剂量为16mg。常见的不良事件为白细胞减少（45.5%），≥3级不良事件发生率仅为18.2%（2/11），且未出现仑伐替尼减量的情况，显示出了良好的耐受性。

在11例患者中，客观缓解率（ORR）为36.4%（4/11），疾病控制率（DCR）为72.7%（8/11）；中位无进展生存期（PFS）为4.8个月，中位总生存期（OS）为7.4个月。尤其值得关注的是，有1例患者缓解持续时间超过40个月，其肿瘤缩小接近100%，影像学显示目标病灶基本消失，达到“近乎完全缓解”的优异疗效，表明该联合治疗方案可为部分患者带来显著且持久的病情改善。

患者治疗前后的典型 CT 图像；治疗持续时间及患者生存情况

研究团队基于Olink蛋白质组学数据，创新性地应用了动态网络生物标志物分析方法。通过偏最小二乘判别分析和DNB分析，成功识别出38个与疗效相关的关键蛋白质。

这些蛋白质显著富集于细胞因子-细胞因子受体相互作用、HIF-1信号通路和Rap1信号通路，揭示了仑伐替尼联合治疗的作用机制。特别值得注意的是，胎盘生长因子（PGF） 被确定为关键疗效相关蛋白之一，其在疗效较差患者中基线水平较高，治疗后进一步升高。其可能参与耐药机制，有望成为潜在治疗靶点。

DNBscore为个体化治疗“精准导航”

基于21个预后相关基因的表达，研究团队建立了DNB评分系统。这一系统在TCGA-STAD队列中验证显示，高分患者（高于中位值）生存显著差于低分患者，且DNBscore是独立的预后因子，具备潜在临床转化价值。

TCGA-STAD 队列中 DNB 评分高组和 DNB 评分低组患者的 Kaplan-Meier 曲线

更重要的是，DNBscore展现了预测多靶点TKI联合紫杉醇疗效的能力。在外部验证数据集（GSE198136）中，DNBscore-low组的客观缓解率达到35.7%，而高分组为0%，显示出卓越的预测价值。DNBscore与肿瘤微环境密切相关；与癌症相关成纤维细胞（CAF）、内皮细胞浸润呈正相关；与免疫细胞（如CD8+T细胞、NK细胞）浸润负相关。

DNB评分与肿瘤微环境中的治疗反应及细胞浸润间的关联

本研究证实了仑伐替尼联合紫杉醇方案的潜力，为晚期胃癌患者的二线治疗带来了新的方向与希望。仑伐替尼联合紫杉醇方案不仅展现出初步良好的疗效，同时具备较好的耐受性，有望成为新的治疗选择。更为重要的是，研究基于Olink检测所提出的DNBscore为胃癌精准治疗识别了潜在的生物标志物，有助于临床筛选出可能获益的优势人群，从而推动个体化治疗，避免“一刀切”的用药局限。

尽管本研究仍存在样本量有限、有待进一步验证等局限性，但现有发现无疑为后续临床探索奠定了扎实基础。随着更大规模研究的推进，仑伐替尼联合紫杉醇方案有望在胃癌治疗领域发挥更重要的作用，为患者带来新的生存希望。

1. Zhou, C., Jiang, J., Guo, L., et al. (2025). Lenvatinib Plus Paclitaxel as Second‐Line Therapy for Advanced Gastric Cancer Patients: A Dose Escalation Exploratory Study. *Advanced Science*. DOI: [10.1002/advs.202506678]