Olink蛋白组学助力发现家族性高胆固醇血症新型诊断标志物

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变，如LDLR基因，引起的遗传性疾病。患者从出生起，即暴露于极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，导致早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。而仅依靠 LDL-C 来区分 FH 患者和人群中的普通高胆固醇血症（HC）个体存在困难。并且，FH的临床诊断依赖遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但遗传检测普及率低，且DLCNS对部分患者（如LDL-C 190-220 mg/dL）存在漏诊风险。因此，亟需一种更高效的生物标志物辅助诊断。

• FH患者：分为遗传确诊（genFH，n=114）和临床诊断（clinfH，n=22），来自意大利、俄罗斯等地的脂质门诊

• 对照组：包括健康人群（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）

• 验证队列：独立队列用于模型验证，俄罗斯队列（59 例 FH）和外部队列（211 例）

  

Olink蛋白组学关键作用

• 标志物筛选：从264种蛋白中快速锁定FGF-5，其NPX值在FH患者中呈2倍以上差异（log2 FC>1，P<0.001），且ROC曲线AUC>0.99；

• 验证机器学习模型：Olink数据作为XGBoost算法的输入，确认FGF-5为首要预测因子（重要性评分最高），并排除其他蛋白的干扰（如BMP-6、CASP-8）；

• 跨队列一致性：在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中，Olink检测的FGF-5表达趋势一致，为后续ELISA验证奠定基础。

亮点结果

 ● FGF-5在FH患者中显著升高

基因诊断高胆固醇血症患者组（genFH）和对照组对比数据显示：genFH组中的血浆FGF-5水平（NPX值）是对照组的近2倍（log2倍数变化>1，P<0.001）；ROC曲线下面积（AUC）达0.999（95% CI: 0.989-1.000），特异性与敏感性接近完美；独立验证队列（俄罗斯）结果一致（AUC=1.000）。

 

genFH患者血浆蛋白差异（火山图）及FGF-5的ROC曲线（AUC>0.99）

 

clinFH患者血浆蛋白差异（火山图）及FGF-5的ROC曲线（AUC>0.99）

FGF-5在匹配LDL-C的genFH与HC中仍显著区分（AUC=0.969）

● 其它蛋白标志物

机器学习模型还识别出了其他差异蛋白，如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5是在所有队列中一致显著的标志物。

机器学习模型筛选的Top蛋白（FGF-5重要性最高）

● 生物学意义与机制探讨

FGF-5参与调控细胞增殖、分化，与FGFR受体结合后激活MAPK、Ras等信号通路，可能与FH患者白细胞端粒缩短和心血管重塑相关。在临床应用方向，该方法可补充DLCNS不足，FGF-5可辅助识别LDL-C中等升高但DLCNS评分低的FH患者。另一方面，在资源有限地区，作为替代遗传检测方案，FGF-5检测可作为FH筛查的一线工具。