Olink助力英矽智能AI驱动的抗IPF候选药物IIa期临床研究

新文速递

英矽智能研发团队及其合作方于2025年6月在Nature Medicine （IF = 58.4）杂志发表了业内AI驱动药物研发的临床概念验证成果，共同发布了TNIK抑制剂Rentosertib（ISM001-055）IIa期临床试验的安全性和有效性数据。Rentosertib是通过英矽智能生成式AI平台Pharma.AI赋能发现设计，用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的全球首创小分子潜在药物。此外，研究中的探索性蛋白生物标志物分析，进一步验证了通过人工智能方法发现的新颖靶点TNIK的生物学机制，研究结果支持Rentosertib具有潜在的抗纤维化及抗炎作用。

 

研究解读

该研究主要报道了一项名为GENESIS-IPF的IIa期研究（NCT05938920）结果，这是针对Rentosertib的一项双盲、安慰剂对照临床试验，在中国22个中心共入组71例IPF患者，受试者被随机分配接受安慰剂、每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg，持续12周的用药观察。

 

结果显示，Rentosertib达到主要研究终点，即具有可控的安全性和耐受性。从数据来看，各治疗组中与治疗相关的不良事件（TEAEs）发生率相似，大多数不良事件（AEs）为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）发生率罕见，且所有不良事件在停药后均可恢复。在次要疗效终点方面，Rentosertib同样取得了令人鼓舞的结果。为期12周的试验中，以用力肺活量（FVC）这一评价IPF患者肺功能的金标准来看，在接受治疗的患者中观察到剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高用药剂量组中，患者的FVC与基线水平相比，平均提高98.4毫升，而安慰剂组患者的FVC与基线水平相比，平均下降20.3毫升。

 

与基线数据相比，Rentosertib治疗12周后FVC的变化

 

此外，该研究使用Olink蛋白组学技术探索Rentosertib作用机制以及与疗效相关的潜在预后或预测性生物标志物。通过对患者血清样本进行蛋白组学分析，旨在探究Rentosertib的作用机制、指导生物标志物的开发，并验证抑制TNIK可能靶向生物衰老的假说。使用Olink Explore 3072试剂盒对所有治疗组患者基线期、第2周、第4周和第12周的血清样本进行分析，共鉴定出2,841种蛋白质。通过线性回归模型评估Rentosertib治疗对蛋白表达的时效性影响，发现治疗时长显著改变蛋白质表达模式：第2、4、12周分别有20、82和192种蛋白质发生显著变化。

 

采用统计分析和广义线性模型鉴定出30 mg QD、30 mg BID和60 mg QD剂量组患者血清中显著影响的蛋白（P值<0.05）（下图a, b），其中分别存在1、8和22种高置信度差异丰度蛋白（Padj值<0.05）。另外用配对T检验分析基线至第12周的差异蛋白发现，更高剂量导致显著改变蛋白数量大幅增加：30 mg QD组0个，30 mg BID组39个，60 mg QD组115个。结果表明，Rentosertib的治疗时长和剂量均与血清蛋白特征图谱变化相关。

 

接受Rentosertib治疗（a. 30mg BID ;b. 60mg QD）后的血清差异蛋白

在30 mg BID和60 mg QD治疗组中，下调蛋白包括已知纤维化相关蛋白：MMP10、PTPRZ1、COL1A1、FAP、FN1、ROBO2、ASPN和LTBP2(下图c, d)。通过分析差异丰度蛋白与用力肺活量（FVC）变化的关联，发现ASPN、PTPRZ1、MMP10和CHAD不仅与FVC变化呈显著负相关（P<0.05），且在治疗第12周时显著下调，提示其可作为治疗反应的潜在生物标志物。通路富集分析显示，细胞外基质组织是两组治疗中最显著下调的富集通路，表明过度细胞外基质生成受到抑制（下图e）。

接受Rentosertib治疗（a. 30mg BID ;b. 60mg QD）后的血清差异蛋白探索性分析

进一步研究发现，既往报道与IPF患者肺功能和无移植生存期相关的蛋白（如ADAMTSL2、COL6A3、CCN3、COL24A1、KRT19和LTBP2）在第12周的丰度变化与FVC改变相关。炎症相关通路、其他免疫相关蛋白（如IL-10、CD5）及细胞外基质相关蛋白（如COL6A3）的表达水平，均与治疗时长和FVC变化显著关联，进一步表明TNIK在多种衰老相关失调通路中具有广泛作用。

研究总结‍‍‍‍‍‍‍‍‍

Rentosertib IIa期临床研究结果显示，接受60 mg每日一次Rentosertib治疗的患者，用力肺活量（FVC）平均改善幅度最大。研究中的探索性生物标志物分析进一步验证了通过人工智能方法发现的新颖靶点TNIK的生物学机制，研究结果支持Rentosertib具有潜在的抗纤维化及抗炎作用。这些发现与临床前研究结果为开展下一步临床验证的剂量选择和生物标志物识别提供了宝贵的指导。