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技术资料/正文
ADAR1荧光素酶报告基因细胞上线！
1172 人阅读发布时间：2024-06-14 15:18
腺苷脱氨酶（ADAR）蛋白作用于双链RNA（dsRNA）分子上，催化腺苷（A）转录后修饰为肌苷（I）（A-to-I修饰）。ADARs在延伸的dsRNA双链体中将A编辑为I，这是一种起源古老且高度保守的活动。
01ADAR的生物学功能
在人体中，ADAR1和ADAR2具有脱氨活性，而ADAR3缺乏催化活性。ADAR1有两种亚型，ADAR1p110和ADAR1p150。较大的p150亚型包含核输出序列，使其能够在细胞质和细胞核中表达，而ADAR1 p110亚型和ADAR2缺乏该结构域，主要位于细胞核内。作为主要的RNA编辑器，ADAR1可与其他结合蛋白一起完成对RNA加工的差异性调节。
1.ADAR1对RNA的修饰可直接导致氨基酸替换，从而导致疾病。
2.ADAR1可以通过抑制模式识别受体机制来调节先天免疫。在病毒感染期间，长链外源dsRNA被MDA5、PKR和OAS识别，启动三个途径导致细胞凋亡以防止病毒的复制。MDA5途径导致干扰素（IFN）基因的诱导表达，这对于对抗病毒感染至关重要。然而，在没有病毒感染的情况下，内源dsRNA会被ADAR1修饰，从而阻止它们被这些先天免疫传感器识别。
01ADAR的生物学功能
在人体中，ADAR1和ADAR2具有脱氨活性，而ADAR3缺乏催化活性。ADAR1有两种亚型，ADAR1p110和ADAR1p150。较大的p150亚型包含核输出序列，使其能够在细胞质和细胞核中表达，而ADAR1 p110亚型和ADAR2缺乏该结构域，主要位于细胞核内。作为主要的RNA编辑器，ADAR1可与其他结合蛋白一起完成对RNA加工的差异性调节。
1.ADAR1对RNA的修饰可直接导致氨基酸替换，从而导致疾病。
2.ADAR1可以通过抑制模式识别受体机制来调节先天免疫。在病毒感染期间，长链外源dsRNA被MDA5、PKR和OAS识别，启动三个途径导致细胞凋亡以防止病毒的复制。MDA5途径导致干扰素（IFN）基因的诱导表达，这对于对抗病毒感染至关重要。然而，在没有病毒感染的情况下，内源dsRNA会被ADAR1修饰，从而阻止它们被这些先天免疫传感器识别。
3.ADAR1 参与 microRNA（miRNA）加工和功能调节。pri-miRNA和pre-miRNA茎环区特定位点被 ADAR1 识别发生 A-to-I 编辑后，分别抑制了RNase III DROSHA 和 DICER1 剪切作用，减少成熟 miRNA 生成，从而抑制 miRNA 的下游沉默效应。
4.ADAR1可以与Dicer酶通过蛋白质-蛋白质相互作用形成复合物。更重要的是，ADAR1可以增加pre-microRNA被Dicer酶切割的最大速率，并能促进miRNA装载到RNA诱导沉默复合物上，这是ADAR1在miRNA加工和RNAi机制中的作用的新发现。ADAR1在RNA编辑和RNAi中的功能是不同的，这主要是通过分别形成ADAR1/ADAR1同源二聚体或者Dicer酶/ADAR1异源二聚体复合物来实现的。有证据表明，ADAR1对miRNA的调节与某些癌症有关联。
5.ADAR2中枢神经系统中表达最高， 它的一个典型作用便是对神经系统中谷氨酸受体Gria2进行编辑。ADAR2通过将CAG变为CGG（将谷氨酰胺Q变为精氨酸R），编辑后表达的R蛋白对Ca2+通透性低，起到保护神经细胞的作用。未经编辑的Q型蛋白对Ca2+的通透性高，对神经细胞存在一定毒性。血清素受体5-HT2C的信使RNA中包含3个潜在修饰位点，其中Q/R位点是编辑程度最高的（高达99%的转录编辑），这种RNA编辑会影响5-HT2C受体的剪接和功能，从而影响神经元之间的信号传递和调节，进而导致影响食欲和情绪。
6.ADAR1和ADAR2在蛋白质多样性的转录后扩展中扮演重要角色，因为它们可以在内源性pre-mRNAs中引入终止密码子、替代剪接位点和错义突变。pre-mRNAs的A-to-I编辑被翻译机器读取为G，有时会导致不同的氨基酸出现，因此蛋白质的氨基酸序列与基因编码序列不同。这些变化取决于pre-mRNAs中形成双链环的位置和编辑是否发生在外显子中。此外，ADAR也参与到衰老，发育等过程，但是不同组织和发育不同的阶段对ADAR的RNA编辑的依赖程度不同。
02
ADAR1在疾病中的作用
现已发现ADAR1的变化与多疾病相关：
Aicardi-Goutières综合征（AGS）：ADAR1基因突变是导致AGS的一种原因，该疾病是一种罕见的遗传性疾病，通常在婴儿期发生。它表现为自身免疫病的症状，例如脑部异常、皮肤病和肝脾肿大等。
Dystonia：ADAR1基因中的一个突变（p.G1007A）已被发现与一种名为DYT31的进行性神经运动障碍疾病有关。该疾病表现为痉挛和肌肉僵硬，可能会导致肢体运动障碍和言语障碍。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）：研究表明，ADAR1在CLL中的异常表达与疾病的发展和进展有关。ADAR1在白细胞中的异常表达可能会导致RNA编辑失调，从而增加淋巴细胞的增殖和存活。
卵巢癌：研究表明，ADAR1在卵巢癌中的高表达与该疾病的发展和恶化有关。ADAR1过度表达可能导致肿瘤的生长和扩散。
自身免疫性疾病：类风湿性关节炎（RA）患者中观察到ADAR1p150过度表达，系统性红斑狼疮（SLE）患者中观察到高水平的A-to-I编辑。
ADAR1在肿瘤治疗中具有潜在的应用价值。例如，在肝癌和乳腺癌等多种癌症中，ADAR1的过度表达会导致抗肿瘤免疫应答的抑制，从而加速肿瘤的发展。因此，通过抑制ADAR1的表达或活性，可能有助于恢复免疫细胞对肿瘤的识别和攻击，从而提高肿瘤治疗的有效性。此外，ADAR1的缺陷也被发现与肿瘤的治疗相关。例如，在一些血液系统肿瘤中，ADAR1的突变或缺陷可能导致RNA编辑的失调，从而导致细胞增殖、凋亡和DNA损伤修复等关键生物学过程的异常，进而促进肿瘤的发展和治疗抵抗性的形成。因此，ADAR1的缺陷也可能成为一种新的治疗靶点，以提高肿瘤治疗的有效性。
03
筛选ADAR1抑制剂的荧光素酶报告基因细胞
BPS Bioscience根据K. Fritzell等人的报告开发了基于荧光素酶的可用于筛选ADAR1的抑制剂商业化报告基因细胞系。
04
其他ADAR相关产品
