以模型引导破局罕见病研发困局，器官芯片助力精准攻坚

指导原则明确指出，罕见病药物研发面临多重困境：患者数量少且分散、年龄跨度大（儿童期起病多）、疾病异质性高，导致常规大样本随机对照临床试验难以实施，有限的临床数据难以可靠反映药物的安全性和有效性。同时，多数罕见病的流行病学、自然史数据匮乏，临床试验终点和替代指标的认知不足，进一步增加了研发难度。

在此背景下，定量药理学与 MIDD 理念成为关键解决方案。其核心是整合所有可用数据（包括非临床、临床、真实世界数据等），探索疾病与药物作用的内在规律，评估获益风险比，减少研发不确定性，提升成功率。例如，在用药方案优化、临床试验设计、数据外推等场景中，MIDD 可通过建模与模拟，将有限数据的价值最大化。

• 用药方案的选择与优化：针对罕见病临床试验数据有限、剂量探索困难的问题，MIDD 可通过整合非临床与临床数据，借助 PopPK（群体药代动力学）、PK/PD（药代动力学 / 药效动力学）等模型，预测有效剂量范围、调整特殊人群（如肝肾功能不全、不同种族）的用药方案。基于生理的药代动力学（PBPK）模型还能为药物相互作用、人群差异下的剂量调整提供依据。
  

• 指导和优化临床试验设计：通过建模与模拟，可为样本量设计（确定最低受试者例数）、采样方案（优化儿童患者血浆等生物样品的采集时间和数量）提供科学依据，平衡试验灵活性与结果可靠性。

• 支持有效性和安全性评价：结合 PopPK 模型与暴露 - 效应关系分析，可为总体人群和特殊人群的有效性提供证据；同时，强调生物标志物的收集与分析，通过 PK/PD 建模支持有效性评价，并需验证替代终点与临床获益的相关性。

• 多场景数据外推：包括成人外推至儿童（需评估疾病进展、药物反应的相似性，优先通过模型推导儿科用药方案）、健康受试者外推至患者（关注靶点差异、生理病理区别）、不同适应症外推（基于发病机理与药物机制的相似性，通过 PK/PD 数据支持新适应症开发）。

• 种族敏感性评价：利用建模与模拟定量分析种族对药物暴露、疗效和安全性的影响，为国际多中心研究数据支持国内上市提供依据。

指导原则强调，罕见病药物研发需充分挖掘所有可用数据，包括非临床研究数据（如基因、细胞、类器官、器官芯片、动物研究数据）、真实世界数据（电子病历、观察性研究数据）、文献数据（同类或同靶点药物数据）及上市前临床试验数据。

定量药理学模型是核心工具，包括 PopPK、PK/PD、PBPK、定量系统药理学（QSP）等，其中机制模型在数据稀少时作用更显著。疾病模型（进展模型和预后模型）则助力理解疾病机制、预测发展趋势，为临床试验设计（如终点指标、随访时间）提供基础。