Nature Communications | 空间转录组技术助力揭示大脑CLA区域参与协调致幻体验

文章题目：Claustrum and dorsal endopiriform cortex complex cell-identity is determined by Nurr1 and regulates hallucinogenic-like states in mice

发表时间：2024.09

期刊名称：Nature Communications

影响因子：16.6

实验平台：10x空间转录组测序、电生理、ISH、RNAscope、免疫荧光、Bulk RNA-sequencing

屏状核/背侧内嗅皮层复合体（CLA）是负责感知意识的主要大脑区域，在注意力控制、慢波睡眠、抑郁样行为和疼痛处理等方面中起关键作用。CLA区域特征为高表达Nurr1转录因子（CLA的细胞识别标记），但目前对于Nurr1在该区域的作用尚不清楚。本研究通过基因敲除生成了CLA神经元中缺乏Nurr1的小鼠模型，以探究Nurr1在CLA中的作用。

本研究通过空间转录组学分析发现，在Nurr1缺失小鼠中CLA区域基因表达谱发生改变，同时伴随着CLA中各聚类分群空间位置的变化。此外，通过结合10x 空间转录组和原位杂交技术结果，还发现多个CLA特异性基因（如Gnb4、Rgs12、Oprk1等）在Nurr1基因敲除小鼠中显著下调。在后续研究中，研究人员利用逆行AAV发现，虽然多个CLA特异性基因发生了显著改变，但Nurr1缺失并未影响CLA皮层投射神经元的完整性。

Nurr1缺失会引起CLA5HT2AR和κOR受体在表达减少，从而影响这些受体介导的信号通路。研究人员进一步利用药理学功能超声技术，观察了Nurr1缺失小鼠在5HT2R和κOR受体激动剂作用下的脑血容量（CBV）和功能连接（FC）的改变。结果发现两种受体激动剂均可降低前额叶皮层（PFC）的CBV信号，并增加PFC和感觉运动网络SM之间的FC，但这些效应在Nurr1缺失小鼠中减弱，表明CLA可能是介导致幻觉状态的连接性变化的关键脑区。

本研究通过结合多种空间技术、电生理以及遗传学技术，观察了这些小鼠模拟人类幻觉状态的脑活动变化，发现在CLA Nurr1缺失的小鼠中，CLA中许多特异性基因的表达降低，但并未影响小鼠在特定行为任务中的表现。值得注意的是，CLA Nurr1缺失引起PFC脑血流量减少、神经网络间功能连接增强以及全局一致性降低（与人类的幻觉体验相关），进一步说明了Nurr1的缺失并不直接抑制CLA的功能，而是通过引起大规模转录变化来限制CLA对其他脑区的调节作用。