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TissueGnostics Asia Pacific Limited（TG亚太）
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TissueGnostics Asia Pacific Limited（TG亚太）
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公司新闻/正文
JCI Insight| 通过巨噬细胞调控CD8+T 细胞肿瘤免疫的新机制
644 人阅读发布时间：2022-10-14 15:03
肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）是浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞，是肿瘤微环境中最多的免疫细胞，主要被认为具有促肿瘤作用。目前，靶向缺失TAMs已被用于肿瘤免疫治疗领域。同时，TAMs的表型和功能也是多样的，它可以通过吞噬肿瘤细胞和招募细胞毒性T细胞而成为抗肿瘤的部队，TAMs抗肿瘤和促肿瘤活性的主要控制机制则仍有待进一步探索。
美国西北大学2022年5月份发表在JCI insight的题为“Inhibition of MNKs promotes macrophage immunosuppressive phenotype to limit CD8+ T cell antitumor immunity“论文。文中发现，在人胰腺和甲状腺肿瘤中，高（MAPK相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）MNK活性与低CD8+T细胞浸润有关，并且诱导了肿瘤微环境中的T细胞衰竭表型，然而，衰竭表型不是由程序性细胞死亡配体1（PD-L1）上调引起的，而是由肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在MNK抑制剂治疗后变得更具免疫抑制性引起的。
01
文中首先对人胰腺和甲状腺肿瘤进行免疫组化分析，使用TissueGnostics公司TissueFAXS 成像系统，并使用HistoQuest分析系统对CD8与p-elF4E(MNK唯 一底物)的表达进行精准定量分析，得益于这一精准定量数据，以此为基础得出人类肿瘤中MNK活性升高与CD8+T细胞浸润减少相关的重要结论。
02
为了验证这一结论，作者使用MNK抑制剂处理肿瘤小鼠，免疫荧光定量结果MNK抑制剂增加肿瘤中的CD8+T细胞时，并在肿瘤微环境中诱导T细胞衰竭表型。
03
随后，作者进一步发现抑制MNKs可增强巨噬细胞的免疫抑制表型。同样利用免疫组化手段定量巨噬细胞F4/80与免疫抑制因子精氨酸酶-1，发现MNK抑制剂没有改变TAM的数量，但发现MNK抑制剂显著增加了TAM中精氨酸酶-1的表达。
04
接着，作者还建立了人PDAC肿瘤的离体切片培养，以进一步评估MNK抑制剂对TAM的影响。虽然CGP57830有效降低了p-eIF4 ES209水平，但如CD68染色所示，它并不影响TAM的数量。然而，作者发现CGP57830处理的切片培养物中精氨酸酶-1表达增加。CGP57380治疗还增加了M2巨噬细胞标记物CD163和MRC1（CD206）的表达，并降低了M1相关、共刺激标记物CD86、CD80和MHCII的表达。这些数据表明，在离体人PDAC切片培养中，MNK抑制剂诱导TAM向M2表型极化。
文中结果利用HistoQuest分析系统对组化样本中的marker进行精确的识别与分析。同时，在此基础上，发现人类PDAC肿瘤中MKNK2与M2标记物CD163和MRC1（CD206）之间存在反向关系。这些数据，加上在动物研究中的发现，证明了MNK在调节巨噬细胞肿瘤前表型方面的作用。