N家干货 | 除了降糖、减肥，GIP靶点还有这些功能？

1.背景介绍

葡萄糖依赖胰岛素多肽（Glucose-dependent Insulintropic Polypeptide，GIP）是肠促胰素中第一个被发现的激素。它是一种由42个氨基酸残基组成的多肽分子，通过十二指肠和空肠近端上的K细胞产生。它最早被发现可以减少胃酸的分泌，因而也称为胃抑制多肽（Gastric Inhibitory Polyptide，GIP），但随后被证明，它在生理上更相关的作用是作为促胰岛素剂，对胰岛素的释放和合成有刺激作用。

其受体GIPR是一种在人体中由GIPR基因编码的蛋白质，通过GIP激活，属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的B1亚家族，其由胞外N端，7个跨膜结构域以及胞内C端构成。GIPR主要存在于胰腺的β 细胞中。GIPR结合配体后，通过与异源三聚体Gs（αβγ）结合，诱导腺苷酸环化酶活化，增加细胞质中的cAMP水平，cAMP激活PKA，使调节基因转录蛋白磷酸化，并导致其移位至细胞核。

图1.GIPR的结构

（European journal of endocrinology 163.2 (2010): 259-264.）

2.信号通路

GIPR在机体分布广泛，包括胰腺、胃、小肠、脂肪组织、心脏、脑组织中均有表达。所以GIP-GIPR信号通路在多种组织中发挥着重要的生理作用，其中在胰腺组织中作用最为重要。当营养物质到达小肠时，GIP分泌增加，快速作用于胰岛β细胞，刺激胰岛素分泌。激活GIP-GIPR信号通路不仅能刺激胰岛素和胰高糖素的分泌，还能促进胰岛β细胞的增殖和存活，在血糖调节中发挥重要作用。此外，GIP-GIPR信号通路还能增加脂肪组织血流量、提高脂蛋白脂肪酶的活性、加快脂肪代谢过程。但在病理状态下（如T2DM），人体内GIP不能充分发挥其功能。

图2.GIPR信号通路

（Genetic and Epigenetic Causes of Pituitary Adenomas）

3.疾病相关

（1）GIP、GIPR基因的多态性与肥胖症的关系

研究发现，GIP基因的多态性与肥胖症的患病易感性密切相关。Nakayama 等发现，在日本成年人群中，位于GIP基因3′端rs9904288位点的单核苷酸多态性与内脏脂肪面积（visceral fat area，VFA）显著相关。与携带T等位基因的个体相比，携带C等位基因的个体的体重指数（body mass index，BMI）和腰围均明显增加。Wang等在中国汉族人群中也进行了类似的研究，结果发现，与携带GIP基因 rs4794008位点T等位基因的个体相比，携带C等位基因的个体VFA和VFA/皮下脂肪面积（subcutaneous fat area，SFA）的比值均明显升高。由此可得，GIP基因的多态性与内脏脂肪含量增加有关。

（2）GIP-GIPR信号通路与脂肪合成和储存的关系

1988年，Marks等最早提出GIP是一种能够促进肥胖的激素。动物研究显示，GIP可以促进大鼠脂肪组织摄取葡萄糖、增加脂肪酸和甘油三酯的合成，从而促进脂肪合成和贮存。在细胞水平上，GIP能促进脂肪组织中毛细血管内皮细胞生成一氧化氮，诱导脂肪组织微血管扩张，增加脂肪组织血流量，从而提高脂肪的代谢速率。另外，Kim等还发现，在小鼠前脂肪细胞和人前脂肪细胞分化过程中，GIP与胰岛素能协同激活蛋白激酶B磷酸化，激活脂肪组织毛细血管内皮细胞表面脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL），将血液中载脂蛋白携带的甘油三酯水解产生甘油和脂肪酸，为脂肪细胞重新合成脂肪提供原料。值得注意的是，在缺乏胰岛素的条件下，GIP会激活脂肪细胞内激素敏感性脂肪酶，反而会促进脂肪分解。这提示，GIP促进脂肪合成的作用需要胰岛素的参与。综上所述，GIP-GIPR信号通路能增加脂肪组织血流量、提高LPL的活性、加快脂肪代谢过程，最终脂肪合成和储存增多，导致肥胖症的发生。

4.研究现状

目前，国内外多达50多款GIPR靶点药物临床研究正在进行中（表1），包括礼来（Ei Lilly）、诺和诺德（Novo Nordisk）、恒瑞，浙江道尔、华东医药等。药物形式更是包括了单抗、双抗、多肽偶联药物（PDC）、融合蛋白等。这些药物的作用机制大多是激动或拮抗GIPR，同时有些还具有GLP-1R激动剂、GCGR激动剂和NPY受体调节剂等作用。已有1款GIPR靶点药物获批上市。当前，GIPR作为糖代谢和脂肪代谢的重要调控者，有望在糖尿病、肥胖、代谢综合征、心血管疾病等多个领域展现出广泛的应用前景，对神经内分泌肿瘤也有潜在的治疗作用。总之，GIPR是一个值得关注的重要靶点，相信未来还将有更多的药物涌现。

药物	靶点	适应性	最高研发阶段（全球）	类型	在研机构
瑞他鲁肽	GCGR +GIPR	动脉粥样硬化；慢性肾病；	临床3期	合成多肽	Ei Lilly & Co；Ei Lily Japan KK；礼来苏州制药有限公司
HRS-9531	GIPR+GLP-1R	肥胖，超重，多囊综合征	临床3期	合成多肽	福建盛迪医药
GMA-106	GIPR+GLP-1R	糖尿病；肥胖；超重	临床2期	双抗	正大制药；鸿运华宁；中国生物制药
NNC0519-0130	GIPR+GLP-1R	2型糖尿病；肥胖	临床2期	重组多肽	Novo Nordisk A/S
BGM-0504	GIPR+GLP-1R	肥胖，2型糖尿病，超重	临床2期	合成多肽	博瑞新创生物医药科技
RAY-1125	GIPR+GLP-1R	2型糖尿病，肥胖，肺功能不全	临床2期	合成多肽	广州众生睿创生物科技
MWN-101	GCGR+GIPR	2型糖尿病，肥胖，超重	临床2期	融合蛋白	上海民为生物
Maridebart Cafraglutide	GIPR+GlP-1R	2型糖尿病，肥胖，超重	临床2期	融合蛋白	Amgen, Inc.
DR10627	GCCR+GIPR	糖尿病：MASH；肥胖	临床1期	合成多肽	浙江道尔生物科技

5.NovoBio活性细胞株

✦检测原理

GIP和报告基因细胞株表面的GIPR受体结合，从而激活细胞内下游信号通路，诱导报告基因Luciferase的表达，该荧光信号值Luciferase的高低和体系中GIP浓度或活性成正比。

图3. HEK293-GIPR-NanoLuc cell信号通路

✦数据展示

（1）GIP功能细胞株专属性验证。

图4. GIPR靶点细胞株活性数据图

 

图5. 图GIPR靶点细胞株的流式细胞图（亚克隆的阳性率＞90%）

 

图6.细胞株药物专属性研究

（2）优势特点

✅方法稳定，变动小；

✅实验窗口大，响应值高；

✅利用转基因构建的细胞可稳定传代；

✅该细胞株可以作为GIPR靶点蛋白活性检测的效应细胞；

✅适合放行、长期稳定性检测，方便方法验证；

✅配套荧光素报告基因检测试剂。

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