自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够识别靶细胞、杀伤介质。NK细胞主要存在于外周血(PBMC)、骨髓和脾脏，但在淋巴结及肝、肺、胰腺、子宫等非淋巴器官中均有发现。此外,NK细胞会迁移到炎症组织和次级淋巴器官，在这些组织和器官中，它们提供了抵御病毒的第一道防线。NK细胞的防御作用主要与其强大的溶细胞活性有关。此外，NK细胞活化后释放细胞因子趋化因子，介导炎症反应，刺激造血，诱导粒细胞活化和增殖，进一步放大炎症反应，NK还有助于下游T细胞反应的强度和质量，刺激先天性免疫。

由于NK细胞的杀伤活性物MHC限制性，NK细胞可以在没有预先致敏的情况下杀死易受感染的靶细胞，所以除了T细胞介导的免疫治疗外，NK细胞独特的生物学特性使其成为免疫治疗的有效工具，给肿瘤患者带来福音。目前，对于NK临床适应症的研究报告，NK对以下症状就有明显效果。

 

一、CAR-modified NK细胞治疗急性淋巴细胞白血病

传统上，免疫细胞可以被CAR病毒颗粒直接修饰，然而，解放军总医院研究团队使用抗CD19-CAR颗粒转染K562细胞系，将抗CD19-CAR颗粒转染K562细胞转移到从PBMC分离的NK细胞混合后，CD19-CAR蛋白通过滋养细胞作用从CD19-CAR修饰的K562细胞转移到NK细胞中，转移的CD19-CAR修饰的NK细胞可杀伤来自患者的B细胞急性淋巴细胞白血病。NK细胞为临床治疗白血病提供了新的治疗方法与思路。

原文检索：Chimeric antigen receptor (CAR)-modified natural killer cell-based immunotherapy and immunological synapse formation in cancer and HIV            DOI：10.1007/s13238-017-0415-5

 

二、CAR-modified NK细胞治疗乳腺癌

乳腺癌是当今困扰现在人很常见的病症，研究发现，利用CAR修饰的NK92细胞与单纯疱疹病毒1（OHSV-1）结合是治疗乳腺癌的一种前景研究治疗。

原文检索：Chimeric antigen receptor (CAR)-modified natural killer cell-based immunotherapy and immunological synapse formation in cancer and HIV          DOI：10.1007/s13238-017-0415-5

 

三、NK细胞在单倍造血干细胞移植环境下治疗高危白血病

来源于HLA单倍同型献血者造血干细胞（HSC）的NK细胞可能表达与受体HLA类等位基因不匹的杀伤免疫球蛋白样受体（KIRs）。这使得NK细胞可以杀死调理后的白血病细胞残余，同时保留正常细胞不表达激活NK受体的配体。

原文检索：Human Natural Killer Cells: Origin, Receptors, Function, and Clinical Applications     DOI: 10.1159/000365632

 

四、NK细胞在肺癌中的治疗前景应用

Journal of Cancer Research and Clinical Oncology杂志刊登了《Role of natural killer cells in lung cancer》，文章阐述目前NK细胞是参与肿瘤发病机制的关键免疫细胞之一，是治疗肺癌的新靶点。肺癌患者组织中NK细胞的溶细胞能力降低，有越来越多的临床试验证实提升和改善NK细胞功能能有效导致肿瘤细胞消退，且NK细胞治疗方法对肺癌患者的生存具有较低的不良反应。

原文检索：Role of natural killer cells in lung cancer       https://doi.org/10.1007/s00432-018-2635-3

 

五、成人外周血和脐血来源的NK是有效治疗CD19阳性白血病的良好来源

在血液癌中，急性淋巴细白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）分别是儿童和老年人最常见的白血病。有些病人对化疗没有反应，因此有必要用免疫治疗作为补充，如嵌合抗原受体（CAR）治疗，这是针对这些癌症和B细胞淋巴瘤的最新和更有效的治疗之一。虽然完全缓解的结果是有希望的，但CAR-T细胞治疗对患者仍然存在一些风险，包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。我们提出了一个不同的免疫细胞来源的CAR治疗，可能防止这些副作用，同时有效地针对恶性细胞。来自不同来源的NK细胞是一种很有前途的CAR疗法的载体，因为它们在同种异体治疗中不会导致移植物抗宿主病(GvHD)，而且它们在没有预先致敏的情况下可以迅速攻击癌细胞。研究发现了来自成人外周血(AB)和脐血(CB)的NK细胞对不同靶细胞的作用，确定CAR治疗的最佳来源。AB型CAR-NK细胞对CD19靶细胞的杀伤能力略好，CB型NK细胞较易被刺激，供体间数里更稳定。所以，这两种来源的CAR-NK细胞都有其优势，可以作为CAR治疗的替代和更安全的候选细胞。

原文检索：Adult peripheral blood and umbilical cord blood nK cells are good sources for effective CAR therapy against CD19 positive leukemic cells      https://doi.org/10.1038/s41598-019-55239-y

 

目前，NK细胞试验最大的障碍是如何获得大批量纯度高、效应强的NK细胞。

常见的滋养细胞法培养NK细胞，具备操作简便、易获取高纯度NK细胞的特点，但对于临床研究者来说，无论心理上还是实践上，尤其是大健康领域的应用上，比较不接受滋养细胞法培养的NK细胞。因此，如何用重组人源细胞因子诱导刺激培养出较高纯度的NK细胞，能够解决安全性争议，成为迫在眉睫的问题。

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NK细胞在不同的培养时期：

 

 

 

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